药物制剂的稳定性

　　一、概述

　　——化学稳定性变化：由于药物发生水解、氧化等化学变化，造成药物含量下降或产生有毒降解产物和色泽改变等

　　——研究内容

　　①药物降解机理的研究

　　②药物降解速度及其影响因素研究

　　③药物有效期的预测及其稳定性评价

　　④防止（或延缓）药物降解的措施和方法的研究

　　——药物的降解速度

　　二、化学降解的途径

　　（一）水解

　　1.酯类药物 属于伪一级反应。代表药物有：

　　盐酸普鲁卡因（碱性水解）、乙酰水杨酸

　　2.酰胺类药物

　　——氯霉素：pH2-7稳定，<2或>8水解加速

　　——青霉素：不宜和葡萄糖输液同时用

　　（二）氧化

　　1.酚类药物 肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸等

　　氧化使颜色加深

　　2.烯醇类药物 维生素C。颜色加深

　　3.其他类药物

　　（三）其他反应

　　1.异构化 肾上腺素左旋有效，pH<4时，发生消旋，

　　活性下降50％

　　2.聚合 氨苄青霉素可形成二聚体

　　3.脱羧 氨基水杨酸

　　三、影响降解的因素及稳定化方法

　　（一）处方因素

　　1.PH值的影响

　　——pH很低时酸催化 lgk = lgkH+ - pH

　　——pH较高时碱催化 lgk = lgkOH- + lgkW + pH

　　上式反应pH对药物降解速率常数k的影响

　　实验测定不同pH溶液的k值，以lgk对pH作图，可得V型曲线，曲线最低点所对应的pH值（pHm）即为最稳定的pH值

　　2.广义酸碱催化 又称一般酸碱催化。常用的缓冲液如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐极其相应的酸都是广义酸碱，都有催化作用。

　　3.溶剂的影响 lgk = lgk∞ - k’ ZAZB/ε

　　上式反应溶剂介电常数ε对反应速率常数k的影响

　　——当药物离子和进攻离子电荷同号时，采用ε值较低的溶剂（甘油、乙醇、丙二醇）有利于稳定

　　——当药物离子和进攻离子电荷异号时，采用ε值较低的溶剂不利于稳定

　　4.离子强度的影响 lgk = lgk0 + 1.02ZAZB√-— μ

　　上式反应离子强度μ对反应速率常数k的影响

　　——当药物离子和进攻离子电荷同号时，加入盐，使μ增大，lg k增大，不有利于稳定

　　——当药物离子和进攻离子电荷异号时，加入盐，使μ增大，lg k减小，有利于稳定

　　5.表面活性剂的影响

　　——可提高易水解药物的稳定性

　　6.处方中辅料的影响

　　——硬脂酸镁可加快乙酰水杨酸的水解

　　（二）环境因素

　　1.温度的影响

　　——Van’t Hoff规则：每升高10度，速度增加2-4倍

　　——Arrhenius方程：k = Ae-E/RT

　　定量描述了温度对反应速度的影响为指数关系

　　是预测药物制剂稳定性的主要理论依据

　　2.光线的影响 光解反应，与温度无关

　　3.空气（氧化）的影响

　　——充氮或二氧化碳可预防氧化

　　——添加抗氧剂可预防氧化

　　水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠

　　油溶性抗氧剂：BHA、BHT、生育酚、氨基酸等

　　4.金属离子的影响 催化作用

　　——避免使用金属器具

　　——使用鳌合剂，如EDTA、枸橼酸、酒石酸等

　　5.温度和水分的影响

　　6.包装材料的影响 避光、避湿、隔绝空气

　　（三）药物制剂稳定化的其他方法

　　1.改进剂型和生产工艺

　　①制成固体剂型;②微囊和包合物;③直接压片合包衣

　　2.制成稳定的衍生物

　　3.加入干燥剂、改善包装

　　四、药物稳定性的实验方法

　　——影响因素实验、加速实验、长期实验

　　（一）影响因素实验（一批样品）

　　1.高温实验 60度，敞口，10天，第5、10天测定

　　2.高湿实验 25度，敞口，相对湿度75±5％或95±5％，10天，第5、10天测定

　　饱和NaCl: 75％;饱和KNO3: 92.5％;

　　3.强光照射实验 4500±500lx，敞口，10天，第5、10

　　天测定

　　（二）加速实验（三批样品）

　　——40±2度，相对湿度75±5％，市售包装，6个月

　　每月测定1次（现为1、2、3、6月）

　　（三）长期实验（三批样品）

　　——25±2度，相对湿度60±10％，市售包装，长期放置，0、3、6、9、12、18、24、36月取样测定

　　（四）经典恒温法

　　——应用Arrhenius方程： lgK = -E/2.303RT + lgA

　　lgK对1/T作图，可从斜率中求E，该直线外推至室温，可求25度时K25，再由K25求降解10％所需要的时间，即有效期t0.9。

　　——实验主要是求不同温度时的K值（lgC→t）

　　（五） 药品有效期以及储存条件

　　——有效期的标示：2002年11月或2002.09

　　——储存条件的标示：

　　①冷处保存：2-10度

　　②阴凉处保存：< 20度

　　③凉暗处保存：< 20度，并且避光