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2014年 执业西药师专业知识一药理学讲义第十三章 抗结核病药和抗麻风病药
2013-12-03
作者：康强药师网 ys.kq36.cn
来源: 康强药师网 ys.kq36.cn
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第十三章 抗结核病药和抗麻风病药 重点内容： 1.常用抗结核病药 2.药物的应用原则 3.抗麻风病药 结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各组织器官，如肺、肾、肠，但以肺结核为常见。 抗结核病药能抑制或杀灭结核杆菌。 按疗效、毒性、临床应用，抗结核病药分为两类： 一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺等，特点：疗效高，不良反应少，患者较易接受。 二线药：一线药耐药时，或与患者相关的一些因素如HIV感染时，用如环丙沙星、对氨基水杨酸、卡那霉素等药物治疗。 麻风病可选用氨苯砜、氯法齐明、利福平等治疗，用药长达2年以上。 第一节 抗结核病药物 一、常用抗结核病药物 异烟肼 异烟肼（，INH），又称雷米封（），异烟酸的衍生物。 化学结构中的吡啶环、肼基，均系抗结核菌的必要基团，缺一则疗效下降。 易溶于水，性质稳定。是目前治疗结核病常用药物之一。 【体内过程】 口服吸收快而完全，1～2h血药浓度达峰值。 广泛分布于全身体液和组织。穿透力强，可渗入关节腔、胸水、腹水、纤维化或干酪化的结核病灶中，易透入细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。 肝内代谢：异烟肼→乙酰化酶→乙酰化→乙酰异烟肼、异烟酸等，与少量原形药→从肾排出。 异烟肼的代谢分： ● 快代谢型：尿中乙酰化异烟肼较多。 ● 慢代谢型：尿中的游离异烟肼较多。 乙酰化酶的表现型与人种有明显关系。 快代谢型的tl／2为0.5～1.5h。 连续每日给药：两种代谢型疗效无大差异；间歇疗法，快代谢型疗效低于慢代谢型，慢代谢型不良反应较少见。 【抗菌作用】 异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌作用强。 试管内：0.025～0.05mg／L的浓度均可抑菌，较高浓度10mg／L对繁殖期细菌有杀菌作用。对静止期的结核杆菌，提高药物浓度、延长接触时间，也可有杀菌作用。 对细胞内外的结核杆菌，具有同等的杀灭作用。 单用易产生耐药性，联合用药可延缓耐药性产生，并增强疗效。 异烟肼与其他抗结核病药无交叉耐药性。 机制：抑制结核杆菌的烯酰乙酰基载体蛋白（ACP）还原酶、β酮酰ACP合成酶，抑制分枝菌酸（分枝杆菌细胞壁的重要成分）合成。 【临床应用】 治疗结核病的******药物，适用于各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核，结核性脑膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。 四联药物疗法：与其他抗结核药联用，异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺，价格低、疗效佳。对急性粟粒性结核、结核性脑膜炎应增大剂量，必要时，采用静脉滴注。 【不良反应】 治疗量的异烟肼不良反应少，毒性小，可有头痛、眩晕等轻微反应。 神经毒性： 较大剂量（每日超过6mg／kg）常见外周神经炎、四肢感觉异常、反射消失和肌肉轻瘫及精神失常等。因而有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。 机制：与维生素B6缺乏有关。 （1）异烟肼与维生素B 6结构相似，降低了维生素B6的利用，引起氨基酸代谢障碍，而产生周围神经炎。 （2）维生素B 6缺乏时，谷氨酸生成GABA出现障碍，中枢抑制性递质GABA减少，产生中枢兴奋、失眠、烦躁不安，甚至惊厥、诱发精神分裂症和癫痫发作。 肝毒性： 大剂量异烟肼可损害肝，引起转氨酶暂时性升高。 用药期间，应定期检查肝功能，肝病患者慎用，一旦发现肝炎，严禁继续使用。 肝功能不良、癫痫、精神病患者及孕妇慎用。 利福平 利福平，又名甲哌利福霉素，简称RFP，是半合成的利福霉素类衍生物，砖红色结晶，难溶于水，对热稳定。 具有高效低毒、口服方便等优点。 【体内过程】 口服吸收良好，1～2h血药浓度达峰值，但个体差异很大。 ● 食物可减少吸收，应空腹服； ● 对氨基水杨酸（PAS）、巴比妥类药，能延缓、减少其吸收，不宜同服。 血浆蛋白结合率较高，t l／2为2～4h，有效血药浓度可维持6～12h。吸收后分布于全身组织。穿透力强，能进入细胞、纤维空洞、痰液及胎儿体内。当脑膜炎症时，也可渗入脑脊液中，药物浓度可达血药浓度的20％。 在肝内代谢，主要代谢产物去乙酰利福平，仍有抗菌活性，为利福平的1／8～1／10。 利福平可诱导肝微粒体酶，加快自身及其他药物的代谢，如皮质激素、雌激素，降低肾上腺皮质激素、口服避孕药、双香豆素和甲基磺丁脲等作用。 主要经胆汁排泄，形成肝肠循环。经粪、尿排泄，用药者的粪、尿、泪、汗、痰、乳汁等可染成橘红色。 【抗菌作用】 高效广谱抗生素。 ● 结核杆菌：强大的抑制或杀灭作用，仅次于异烟肼，强于链霉素，最低抑菌浓度为0.02～0.05μg／ml；对繁殖期和静止期的结核杆菌有作用；对其他抗结核药耐药的菌株也有效；能杀灭巨噬细胞、纤维空洞、干酪样病灶中的结核杆菌。 ● 革兰阳性球菌：如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌，有强大抑制作用。 ● 革兰阴性球菌：如脑膜炎球菌、淋球菌，也有较强抑制作用。 ● 麻风杆菌：有强大抑制作用。 ● 天花病毒、沙眼衣原体：高浓度利福平有抑制作用。 单用易产生耐药性，与其他一线药合用于重症的初治或复治患者，可增强疗效、延缓耐药性的产生。 利福平与其他抗结核病药间无交叉耐药性。 机制：选择性抑制细菌依赖性DNA的RNA聚合酶，阻碍RNA合成，但对动物细胞RNA聚合酶则无影响。 【临床应用】 与其他抗结核病药合用，用于各种结核病、重症患者； 作为对异烟肼和链霉素耐药菌株的替换药物。 对耐药金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、其他细菌所致的感染也有效，尤其胆道感染效果好。 治疗麻风病。 在肾功能不全病人体内，无蓄积作用。对泌尿系统，特别是伴有肾功能不全的患者，宜选用利福平。 【不良反应】 胃肠道刺激症状：如恶心、呕吐、腹泻等。少数病人可见肝损害而出现黄疸，有肝病史者，或与异烟肼合用时较易发生。 过敏反应：如疱疹、药热、血小板减少。出现过敏反应应停药。 对动物有致畸作用，妊娠早期妇女和肝功能不良者慎用。 利福定 利福定，又称异丁哌利福霉素，是我国首先应用于临床的新型半合成的利福霉素衍生物。 与利福平体内过程、抗菌谱、临床应用相同，抗菌效力为其3倍以上。有交叉耐药性。对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙眼衣原体等有较强抑制作用。 适用于各种结核病、麻风病，及敏感菌的感染。 治疗量仅为利福平的1／3，偶有胃肠道刺激症状，肝肾功能不良者慎用。 利福喷丁 利福喷丁，空腹口服本品（结晶0.4g）血药浓度在4～12h可保持15～16μg／ml。t l／2约为l8h，体内分布以肺、肝、肾中较多，骨组织和脑中也有一定浓度。主要由肝排泄。 抗菌谱与利福平相似。抗菌作用较利福平强2～10倍。细菌对本品与利福平有交叉耐药性。 临床用于肺结核及肺外结核，常与异烟肼、乙胺丁醇等联合应用。 乙胺丁醇 乙胺丁醇，为人工合成的抗结核病一线药。易溶于水，性质稳定，其右旋体有强大抗菌作用，左旋体无效。 【体内过程】 口服易吸收，生物利用度高。 迅速分布于组织和体液。脑膜炎症时，脑脊液中可达有效浓度。2h血药浓度达峰值，t l／2为3～4h。 部分在肝内代谢，大部分以原形由尿中排出。排泄缓慢，24h尿排出口服量的50％。肾功能不全时可引起蓄积中毒，应减少用量。 【抗菌作用】 对所有类型的分枝杆菌均有高度抗菌活性。对细胞内、外结核杆菌有较强杀菌作用。 对繁殖期结核杆菌有选择性作用，作用强度近似于链霉索，优于对氨基水杨酸（PAS）。有取代对氨基水杨酸的趋向。 对链霉素、异烟肼有耐药性的结核杆菌，该药同样有效。 机制： （1）与二价金属离子如Mg 2+结合，干扰菌体RNA的合成。 （2）抑制阿拉伯糖转移酶→干扰细胞壁半乳糖合成。 【临床应用】 与利福平、异烟肼等合用，治疗重症的初治、复发性肺结核进展期，空洞型肺结核。 用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各型肺结核、结核性脑膜炎、肾结核等。 用于不能耐受对氨基水杨酸的患者。 【不良反应】 一般治疗量不良反应较少。 视神经炎：长期大量用药可致，表现为视力下降、视野缩小、出现******及周围盲点、红绿色盲。用药期间应检查眼底，早发现，及时停药，数周至数月可自行消失。 胃肠道反应，偶见过敏反应、肝功能损害，高尿酸血症等。 本品对动物有致畸作用，怀孕早期妇女禁用，年幼或色觉不清者慎用。 链霉素 抗结核作用：仅次于异烟肼和利福平。低浓度时抑菌，高浓度时杀菌，在临床允许的剂量范围内难以达到杀菌浓度，仅呈抑菌效果。 对病灶和细胞的穿透力弱：不易透过血脑屏障、细胞膜，对结核性脑膜炎疗效差，对巨噬细胞内的结核菌几乎无效，不易进入纤维化、干酪化和厚壁空洞病灶。 适用于各型活动结核病，如浸润性肺结核、粟粒性肺结核、肾结核等。 不良反应较严重，长期应用注意对第8对脑神经的毒性反应。 对氨基水杨酸 对氨基水杨酸（PAS），水溶性低且不稳定，遇光分解，临床常用其钠盐或钙盐。 口服吸收快而完全，1～2h达血药浓度高峰，分布全身组织和体液，但不易透入细胞和脑脊液（除脑膜炎时）。 血浆蛋白结合率为50％～60％。 在肝内乙酰化灭活，与异烟肼合用，可竞争肝内的乙酰化酶，使后者游离浓度******，因而产生协同作用。 机制：化学结构与对氨基苯甲酸（PABA）相似，竞争性抑制细菌叶酸合成。 PAS常与异烟肼合用，治疗各种结核病。 用于甲状腺功能亢进、降血脂。 不良反应多，但毒性小，严重毒性反应少见。 主要有胃肠道反应，饭后服用、或加服抗酸药，可以减轻反应。 易在尿中析出结晶，损害肾，碱化尿液可防止，肾功能不良者慎用。 剂量过大可抑制凝血酶原生成，与口服抗凝血药合用时应注意出血。 乙硫异烟胺 乙硫异烟胺，对结核杆菌有较强的抑制作用，与乙胺丁醇作用相似，最低抑菌浓度为1～5mg／L，高浓度也有杀菌作用。 对渗出性、浸润性干酪病灶的效果较好。 对异烟肼、链霉素、PAS有耐药的菌株仍有效。 临床主要用于一线抗结核病药无效的病例，常与其他抗结核病药合用，特别是与利福平、乙胺丁醇等合用有较好的疗效。 不良反应为胃肠道反应、肝损害及多发性神经炎等。 吡嗪酰胺 吡嗪酰胺，一个口服有效的抗结核病药物，进人体内后转变为吡嗪酸，发挥作用。 口服迅速吸收，分布于全身组织和体液，2h血药浓度达高峰，t 1／2为6h。 经肝代谢，70％左右通过肾排泄。 酸性环境中抗菌作用增强，细胞内（pH较低）作用强于细胞外，能杀灭细胞内结核杆菌。 单用易产生耐药性，与其他抗结核病药无交叉耐药性。 用于一线抗结核病药产生耐药性的患者，应与其他抗结核病药联合应用。 毒性大，主要为肝损害，限制其长期使用。低剂量、短程疗法，不良反应明显减少。 其他抗结核病药物 卡那霉素： 对结核杆菌作用，弱于链霉素，但对链霉素、异烟肼耐药者仍然有效。 耐药性产生慢。毒性较大，现被低毒的卷曲霉素、丁胺卡那霉素取代，丁胺卡那霉素耐药菌株很少，在治疗多药耐药结核菌中的作用越来越重要。 对第8对脑神经和肾损害严重，仅作为二线药用于耐药的结核病患者。 应定期检查听力、肾功能，对肾功能不全及老年患者应减量、慎用。 可供临床选用：诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星和莫西沙星，既具有抗分枝杆菌作用，又与其他抗结核病药之间无交叉耐药性。 二、抗结核病药物的应用原则 1.早期用药 抗结核病药对早期浸润性结核病灶的疗效好，而对慢性病灶如纤维化、干酪化及坚壁空洞等病灶药效则较差，故临床主张早期用药。 原因： ● 早期病灶结核杆菌生长繁殖旺盛，对药物敏感（静止期效差）。 ● 早期病灶内血流供应充分，药物易于渗入病灶内，达到高浓度。 ● 患者机体抵抗力强，有助于控制病变的进展。 2.联合用药 分枝杆菌对化疗反应缓慢，治疗时间需数月至数年。所以，临床治疗结核病多采用联合用药。目的是： ①发挥协同作用，提高疗效； ②减少每种药物的用量，降低毒性； ③延缓耐药性的产生，杀灭耐药菌。 一般采用二联、三联或四联。实际在治疗初期常采用四药联合，如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素，具体取决于病变的程度、以往用药情况及结核杆菌对药物的敏感性。 3.规律用药 分枝杆菌生长缓慢，易产生耐药，休眠状态完全耐药，因菌体细胞壁富含脂质，许多药物难以渗透。所以需要有足够长的疗程，坚持规律性用药，使细菌在浸润生长期时被抑制或杀灭。 结核病治疗分为两个阶段： 开始治疗期：选用强效药联合应用，以尽快控制症状，促使痰菌转阴，促进病灶吸收、稳定。 巩固治疗期：一般单用或联合用药，以巩固疗效，减少复发。对空洞型、干酪性、粟粒性结核和结核性脑膜炎患者应用时间应更长。 4.短期疗法 长期用药可取得较好疗效，但用药周期长，患者难于坚持，副作用多，费用较昂贵等。 现主张短期疗法（6～9个月）：是一种强化疗法，疗效好。 初始治疗： 采用利福平和异烟肼联合，用于单纯性结核病的初治。如病灶广泛，病情严重则可采用三联甚至四联。 最初两个月每日服用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，以后每日改服异烟肼和利福平。异烟肼耐药后，在2HRZ／4HR（H 异烟肼；R 利福平；Z 吡嗪酰胺）基础上分别增加链霉素与乙胺丁醇。对免疫功能低下、恶病质者，宜用12个月。 延续治疗：联合用药或单用一种药物，彻底治疗，巩固疗效，减少复发和恶化。对选药不当，治疗不规则、产生耐药，可选用或增加二线药，宜延续治疗18～24个月。 第二节 抗麻风病药物 麻风病是由麻风分枝杆菌引起的慢性传染病。 氨苯砜 氨苯砜（DDS），属砜类化合物，为抑制叶酸合成的抗菌药，因其用量少、疗效确切、价格低廉和服用方便，广泛应用于麻风病治疗。 【体内过程】 口服吸收较慢，但完全，4～8h达到血药峰值浓度，t 1／2为28h，抑菌浓度可维持10天左右，体内维持时间较长。 蛋白结合率约在50％。分布于全身各组织，如皮肤、肌肉、肝、肾等。药物在病变皮肤的浓度高于正常皮肤10倍，有利于治疗麻风病。 肝、肾中浓度较高。经肝乙酰化，有肝肠循环。主要经尿排泄，易蓄积，宜周期性间歇给药。 其他砜类化合物，尚有苯丙砜）、醋氨苯砜等，在体内转化成氨苯砜后才能显效。 【抗菌作用】 氨苯砜化学结构、抗菌作用、作用机制与磺胺类药物相似。 麻风杆菌：有较强的直接抑制作用，并能促使细胞内病菌释出而杀灭。 革兰阳性菌和阴性菌：无抗菌活性。 麻风杆菌彻底清除、病变的彻底治疗，需要较长的时间。在临床症状好转后，结核样麻风一般持续用药1～5年，界限型麻风3～7年，瘤型麻风5～l0年甚至更长。 麻风杆菌对砜类（氨苯砜、醋氨苯砜、苯丙砜）可产生耐药性，采用联合疗法，减少或延缓耐药性的发生，减少复发和快速消除传染性。 WH0推荐的方案，即氨苯砜每日100mg（口服），利福平600mg、氯法齐明300mg，每日1次，疗程2年，或查菌转阴后，再继续治疗1年。 【临床应用】 治疗各型麻风病。用于预防或治疗艾滋病患者卡氏肺包子虫病感染。 【不良反应】 常见不良反应：胃肠道刺激症状，头痛、失眠、精神症状，停药后即可消失。 毒性反应：贫血，偶可引起急性溶血性贫血，G-6-PDH缺乏者尤易出现。 剂量过大尚可出现剥脱性皮炎、肝损害。 麻风反应：发生麻风症状加剧的反应，表现为发热、全身不适、皮疹、剥脱性皮炎、淋巴结肿大、黄疸或肝损害。原因：机体对菌体破裂后的磷脂类颗粒的免疫反应，是预后良好的印象。一般不必停药，重者可酌情减量，并用肾上腺皮质激素或沙利度胺（反应停，）进行治疗。 利福平 利福霉素类均有类似的抗麻风作用，以利福平常用，也是治疗麻风病联合疗法中的必要组成药。 利福平对麻风杆菌，包括对氨苯砜耐药菌株，有快速杀菌作用，用药数日至数周，菌体即破裂呈裂变现象，仍需坚持长期治疗。 单用易产生耐药性。 氯法齐明 氯法齐明（氯苯吩嗪，），为苯乙肼染料。 口服吸收差异较大。吸收程度与微粒粗细、剂型有关。 组织中浓度高于血中浓度，缓慢释放，主要分布于网状内皮细胞、皮肤。排泄极慢，t1／2为70天。 对麻风杆菌有抑制作用，干扰核酸代谢，抑制菌体蛋白合成，作用较氨苯砜缓慢。 作为抗麻风反应治疗药物，抑制麻风结节红斑反应。 不良反应：使皮肤角膜显红棕色至黑色，也使尿、痰、汗液显红色，也可透过胎盘、乳腺，新生儿皮肤染色。 沙利度胺 沙利度胺对麻风病本身无效。 抗麻风反应的******药：与其他抗麻风病药合用，对麻风分枝杆菌裂解产物所致的结节性红斑、发热等麻风症状加剧，具有预防和缓解作用。 对结核样麻风病的麻风反应效果差。 沙利度胺也是免疫抑制药，作用机制可能与T细胞有关，抑制人单核细胞的TNF-α生成。对癌症治疗也在临床应用。 具有强烈的致畸作用，孕妇禁用。 例 题 A型题 1.异烟肼作用特点是 A.对细胞外的结核杆菌没有杀灭作用 B.对结核杆菌有高度选择性 C.与其他抗结核药有交叉耐药性 D.对绿脓杆菌有抑杀作用 E.对螺旋体有效 答案：B B型题 A.乙胺丁醇 B.利福平 C.异烟肼 D.对氨基水杨酸 E.卡那霉素 1.需同服维生素B6 答案：C 2.诱导肝微粒体酶，加速皮质激素和雌激素代谢 答案：B 3.长期大量应用可致视神经炎、视力下降、视野缩小、出现盲点 答案：A 4.尿中析出结晶，损害肾脏，碱化尿液可减轻 答案：D 5.对第八对脑神经损害严重 答案： E X型题 1.大剂量的异烟肼可引起 A.四肢感觉异常 B.暂时性转氨酶升高 C.外周神经炎 D.耳鸣、耳聋 E.精神异常 答案：ABCE 2.利福平体内过程的特点有 A.食物可影响吸收，应空腹服用 B.穿透力强 C.可抑制肝药酶 D.主要代榭产物为无活性的乙酰利福平 E.主要经胆汁代谢，形成肝肠循环 答案：ABE 2万家药店招聘，6万名药师求职，上康强医疗人才网 www.kq36.com
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