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2014年 执业西药师专业知识一药理学讲义第十九章 镇静催眠药
2013-12-03
作者：康强药师网 ys.kq36.cn
来源: 康强药师网 ys.kq36.cn
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第十九章 镇静催眠药 中枢神经系统主要包括脑\脊髓，和周围神经系统的神经\神经节一样，主要由神经组织构成。神经组织成于神经细胞和神经胶质细胞，均为有突起的细胞。神经细胞又称神经元，使高度分化的细胞，可接受刺激和传递兴奋，有的神经元还有内分泌功能。神经胶质细胞遍布神经元之间，数量约为神经元的10～50倍，参与构成神经元功能活动的微环境，并对神经元有支持、营养、保护和分割绝缘等作用。 能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物称镇静药（精神病患者）。 能促进和维持近似生理睡眠的药物称催眠药。 同一药物，在较小剂量时起镇静作用，在较大剂量时则起催眠作用，可见，镇静药和催眠药之间有明显的量变和质变的关系。统称镇静醉眠药。 镇静催眠药是指能引起镇静和近似生理性睡眠的药物。 本类药物按化学结构可分为苯二氮类、巴比妥类和其他镇静催眠药。它们对中枢神经系统具有普遍的抑制作用。较小剂量时引起安静或思睡状态，表现出镇静作用；中等剂量时可引起近似生理性睡眠，即催眠作用；较大剂量时具有抗惊厥作用；大剂量的巴比妥类还可引起麻醉，中毒剂量时可致呼吸麻痹而死亡。（镇静、催眠、嗜睡、抗惊厥、麻醉，中毒可致呼吸麻痹而死亡，曾经认为这是该类药物的一般作用规律，后来发现苯二氮类并不符合，很大剂量也不引起麻醉） 由于巴比妥类易产生耐受性和依赖性，不良反应多见，安全性远较苯二氮类差，过量可产生严重毒性，因此，已不作镇静催眠药常规使用，临床主要用于抗惊厥、抗癫痫和麻醉。而苯二氮类具有镇静催眠作用好，安全范围大等优点，成为目前临床主要的镇静催眠药。 镇静催眠药长期反复使用可出现耐受性和依赖性，属国际管制的精神类药物，应严格控制使用。 第一节 苯二氮类 重点： （1）苯二氮类药物的药理作用、作用机制、临床应用与不良反应 （2）地西泮、艾司唑仑、*********的药理作用特点。 苯二氮类是20世纪60年代后期相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑作用的药物。它们均为1，4-苯并二氮 的衍生物。临床常用的BDZ药物有二十余种，虽然它们的作用机制相似，但是不同的衍生物在抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、中枢性肌肉松弛作用和临床应用等方面各有特点。 【药理作用与临床应用】 （1）抗焦虑作用：焦虑症是一种神经官能症，发作时患者自觉紧张、恐惧、忧虑，并伴有心悸、震颤和出汗等。BDZ药物小于镇静剂量即可显著改善上述症状，其抗焦虑作用主要与选择性抑制调节情绪反应的边缘系统有关。用于焦虑症的治疗常选用地西泮、阿普唑仑、*********、艾司唑仑等。 （2）镇静催眠作用：随着使用剂量加大，可出现镇静和催眠作用，明显缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。但即使加大剂量也不引起麻醉。作为催眠药与巴比妥类相比有以下优点：①明显缩短或取消非快动眼睡眠第四相，因此可减少发生于此时期的夜惊或夜游症，但对快动眼睡眠（REMS）影响较小，停药后出现反跳性REMS延长较巴比妥类轻，可产生近似生理性睡眠；②治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大；③对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物的代谢；④依赖性、戒断症状较轻。基于这些优点，以地西泮为代表的本类药物已几乎取代了巴比妥类，成为临床上最常用的一类镇静催眠药。 （3）抗惊厥和抗癫痫：本类药多有很强的抗惊厥和抗癫痛作用。小剂量即可有效对抗戊四唑、印防己毒素引起的阵挛性惊厥，大剂量也能对抗士的宁及电刺激引起的强直性惊厥。能抑制脑内病灶放电向周围皮质及皮质下的扩布而终止或减轻发作。其作用机制与促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关。主要用于子痫、小儿高热、破伤风等所致惊厥。地西泮是治疗癫痫持续状态的******药，其他类型的癫痫以硝西泮、氯硝西泮疗效为好。 （4）中枢性肌松作用：本类药有较强的肌松作用，能缓解猫去大脑强直及大脑神经麻痹患者的肌肉强直。肌松作用是由于药物能抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递。但是大剂量时对神经肌肉接头也有阻断作用。临床用于大脑或脊髓损伤所致肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态，以减轻肌肉痉挛及疼痛。 【作用机制】目前认为BDZ的作用机制可能与药物作用于脑内不同部位的A型γ-氨基丁酸（GABA）受体密切相关。GABAA受体为配体一门控性Cl-通道复合体，在Cl-通道周围有5个结合位点，即GABA、苯二氮类、巴比妥类、印防己毒素和神经甾体化合物结合位点。GABA是中枢神经系统内的主要抑制性递质，作用于GABAA受体，使Cl-通道开放，Cl-自细胞外流向细胞内，引起神经细胞膜发生超极化而产生抑制效应。当BDZ药物与BDZ受体结合时，可通过促进GABA与GABAA受体结合，使Cl-通道开放的频率增加（并不延长Cl-通道开放的时间，亦不增大Cl-流），使更多的Cl-内流，加强GABA的抑制效应。 这就是目前关于GABAA受体Cl-通道大分子复合体的概念。 在没有GABA存在时，苯二氮类药物与苯二氮类受体结合后不能直接使Cl-通道开放。 【不良反应】口服安全范围较大，l0倍治疗量仅引起嗜睡。常见的副作用为头昏、嗜睡和乏力。大剂量偶致共济失调，运动功能障碍，语言含糊不清，甚至昏迷和呼吸抑制。如同时饮酒则抑制加重。偶有皮疹和白细胞减少等。长期应用该类药物可产生耐受性和依赖性，久服突然停药可出现戒断症状，如焦虑、失眠、震颤、心动过速及惊厥等，但远比巴比妥类的戒断症状轻。肝肾功能不全、青光眼、重症肌无力患者及老年人、高空作业人员、驾驶员慎用。 地西泮 地西泮（安定）为BDZ的典型代表药物，也是目前临床最常用的镇静、催眠、抗焦虑药。口服吸收迅速而完全，经0.5～1.5h，血中药物浓度可达峰值，肌肉注射后，在体液pH条件下可发生沉淀，故吸收比口服更慢且不规则。因其脂溶性高，静脉注射可迅速进人脑组织，但随后大量分布到脂肪组织，脑中浓度迅速下降，故作用快而短。本药与血浆蛋白结合率高达99％（血浆蛋白结合率最高的药物是地西泮），tl／2为30一60h。主要经肝药酶转化，代谢产物去甲地西泮及奥沙西泮仍具药理活性，最终由尿排出（经肝药酶转化，代谢产物仍有活性的药物是地西泮）。少量地西泮还可通过胎盘和乳汁排出。 地西泮的抗焦虑作用选择性较高，低剂量地西泮即可抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递，并对各种原因引起的焦虑均有明显疗效。地西泮随着使用剂量的加大，可有镇静及催眠作用，可明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。地西泮主要延长非快动眼睡眠的第二期，明显缩短慢波睡眠，因此可减少发生于此期的夜惊或夜游症，产生近似生理性睡眠。地西泮具有很强的抗惊厥和抗癫痫作用，是癫痫持续状态治疗的******药。 治疗癫痫持续状态的******药物是： A.氯丙嗪 B.苯妥英钠 C.苯巴比妥 D.安定 E.丙戊酸钠 【答案】D 地西泮抗焦虑作用的部位是 A.边缘系统 B.大脑皮层 C.中脑 D.脑干 E.丘脑 【答案】A 与N2受体阻滞药和去极化型肌松药不同，地西泮在发挥肌肉松弛作用的同时，一般不影响正常活动。除上述作用与用途外，地西泮还作为麻醉前用药，以减少*********用量，增强*********的安全性，减少不良反应，疗效优于吗啡及氯丙嗪。此外，还作为心脏电击复律及内镜检查前用药及人流、催产、产时宫内窘迫等的辅助用药。 地西泮最常见的不良反应是困倦、头晕、乏力，其次是记忆力下降、头痛、共济失调等。静脉注射过快可致呼吸暂停或心脏骤停，故静脉注射速度宜慢。地西泮可通过胎盘和排入乳汁。临产前应用可致新生儿肌无力、低血压、低体温及轻度呼吸抑制，乳儿可出现倦怠、体重减轻等，故孕妇及哺乳期妇女不宜应用。 氟硝西泮 氟硝西泮（氟硝安定）为中效苯二氮类镇静催眠药。口服吸收迅速，生物利用度为85％，血浆蛋白结合率约为80％，单次用药tl／2为10～20h，长期应用可达到20～36h。药理作用与地西泮相似，镇静催眠作用和肌松作用较硝西泮强。用于各型失眠症，能迅速诱导入睡，也可用于诱导麻醉。 氯硝西泮 氯硝西泮口服吸收良好，1～4h血药浓度达高峰，血浆蛋白结合率约为85％，tl／2为20～40h，主要在肝脏代谢。其抗惊厥作用比地西泮及硝西泮强，临床主要用于各种癫痫和惊厥，尤其对癫痫小发作和肌阵挛发作疗效好。静脉注射可用于治疗癫痫持续状态。 ********* *********（三唑安定）是短效BDZ镇静催眠药。口服易吸收，生物利用度为55％，15～30min起效，约l.3h血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率约为80％，tl／2为2～4h，主要在肝脏代谢为无活性的代谢产物，其排泄半衰期短于4h，故用药后不易蓄积。作用与地西泮相似，具有速效、短效、强效的特点。其催眠作用、肌松作用和抗焦虑作用分别为地西泮的45倍、30倍和10倍。适用于各种类型失眠症和焦虑症，尤其对焦虑性失眠疗效好。长期使用可产生依赖性。 不良反应与地西泮相似。重症肌无力、急性闭角型青光眼禁用。 奥沙西泮 奥沙西泮（去甲羟基安定，舒宁）是地西泮的主要代谢产物，药理作用与地西泮相似。抗焦虑与抗惊厥作用较强，催眠与肌肉松弛作用较弱。嗜睡、共济失调等不良反应较少。主要用于焦虑症，也用于失眠和癫痫的辅助治疗。奥沙西泮口服吸收慢而不完全，3h血药浓度达峰值，tl／2为5～1Oh，消除快，适用于老年人或肾功能不良者。 硝西泮 硝西泮（硝基安定）有较好的安定、镇静催眠作用，引起近似生理性睡眠，无明显后遗效应。服药后l5～30min可入睡，维持6～8h。有较强的抗惊厥及抗癫痫作用。口服易吸收，2h血药浓度达峰值，但个体差异较大。tl／2为26h。用于各种失眠，亦可用于癫痫，对癫痫持续状态有显效，对阵挛性发作效果较好。也用于婴儿惊厥。 不良反应与地西泮相似，但毒性低。老年人对本药较敏感，用量勿超过成年人的1／2。 氯氮 氯氮为长效苯二氮类镇静催眠药。药理作用及不良反应与地西泮相似。口服吸收较缓慢，生物利用度为l00％，血浆蛋白结合率约为96.5％，tl／2为7～13h。在体内代谢为有镇静催眠活性的去甲氯氮去甲氧西泮、去甲西泮等，这些活性代谢物在体内的代谢缓慢.故长期应用可引起代谢物蓄积。 氟西泮 氟西泮口服吸收迅速，但有明显首过消除，服药后20min起效，作用持续7～8h。血浆蛋白结合率为95.5％，主要活性代谢物N-去烷基氟西泮的tl／2长达50h以上。药理作用与地西泮相似，但其催眠作用较强。临床用于对各型失眠症，尤其适用于对其他催眠药不能耐受的病人。宜短期应用或间断应用。 常见的不良反应有眩晕、嗜睡、头昏、共济失调，亦可出现恶心、呕吐等胃肠道反应。 劳拉西泮 劳拉西泮口服生物利用度约为93％，3h血药浓度达峰值，经肝代谢，代谢产 物无药理活性。tl／2为l0～18h。药理作用与地西泮相似。但抗焦虑作用强于地西泮，2～5mg本品的催眠作用与200mg苯巴比妥相近，作用持续4～6h。临床用于焦虑症、骨骼肌痉挛及失眠症。 常见不良反应有易疲劳、倦怠、嗜睡、眩晕、共济失调、肌力减弱，常与用药剂量相关。 艾司唑仑 艾司唑仑口服后40min左右可入睡，作用持续5～8h。tl／2为l0～30h。镇静催眠作用比硝西泮强2.5～4倍，但抗癫痫、抗惊厥作用较硝西泮弱，中枢性肌肉松弛作用弱于其他苯二氮类药物，用于各型失眠症和焦虑症，也作为抗癫痫的辅助用药。临床偶见轻微的疲倦、思睡及乏力，一般可自行消失。 咪达唑仑 咪达唑仑口服后30min血药浓度达峰值，生物利用度90％以上，血浆蛋白结 合率约为96％，tl／2为1.5～2.5h。60％代谢产物由肾脏排泄。催眠作用较强，醒后无后遗症状；可缓解焦虑紧张情绪，并可使患者有短暂的顺行性记忆缺失，使之不能回忆在药物作用期间内发生的情节。用于失眠症及麻醉前或手术前准备。 不良反应少见，静脉注射时偶见呼吸功能抑制，但持续时间很短。 常用苯二氮类药物的半衰期、作用特点和临床应用
安定无下列哪一特点 A.口服安全范围较大 B.其作用是问接通过增加GABA实现 C.长期应用可产生耐受性 D.大剂量对呼吸中枢有抑制作用 E.为典型的药酶诱导剂 【答案】E 【解析】安定（地西泮）口服安全范围大，10倍治疗量仅能引起嗜睡。此类药物虽然不能直接与GABA受体结合，但可促进GABA与GABA受体结合，使GABA受体激活，表现为增强GABA的作用。在大剂量下，偶致共济失调，甚至昏迷和呼吸抑制。长期应用可产生耐受性和依赖性。故A、B、C、D均为地西泮的特点，但它不是典型的药酶诱导剂。本题正确答案是E。 第二节 巴比妥类 重点： 巴比妥类药物的药理作用、临床应用与不良反应 巴比妥类药物是巴比妥酸的衍生物，根据其脂溶性大小、起效快慢和持续时间的长短可分为长效、中效、短效和超短效四类（见下表）。 巴比妥类药物的分类、作用和用途
【体内过程】巴比妥类药物口服或肌肉注射均易吸收，并迅速分布于全身组织、体液，也易通过胎盘进入胎儿循环。各药入脑组织的速度与药物脂溶性成正比。硫喷妥钠脂溶性最高，极易通过血脑屏障，静脉注射后即刻奏效。但又因迅速自脑组织转移到外周脂肪组织（再分布），故作用短暂（约15min）。而苯巴比妥脂溶性较小，即使静脉注射也需30min才起效。脂溶性高的药物如司可巴比妥等主要在肝脏代谢而失效，作用持续时间较短。而脂溶性小的药物如苯巴比妥主要以原形自肾脏排泄而消除，故作用持续时间较长。巴比妥类药物的血浆蛋白结合率各不相同，与其脂溶性密切相关，脂溶性高者结合率高，反之则低。 尿液pH值对苯巴比妥的排泄影响较大。碱化尿液时，该药解离增多，肾小管再吸收减少，可加速自尿中的排泄。 【药理作用及临床应用】巴比妥类对中枢神经系统具有普遍性抑制作用，随着剂量增加，其中枢抑制作用也由弱到强，相继呈现镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫和麻醉等作用。大剂量可抑制心血管中枢，中毒量可致呼吸中枢麻痹而死亡。 （1）镇静、催眠：小剂量巴比妥类药物可引起安静，并可缓解焦虑、烦躁不安状态；中等剂量可催眠，即缩短入睡时间，减少觉醒次数和延长睡眠时间。巴比妥类药物可缩短REM睡眠。当久用停药后，REM睡眠时相可“反跳性”地显著延长，伴有噩梦增多等症状，造成停药困难以及产生再次要求用药的欲望，容易产生药物依赖性，已不作镇静催眠药常规使用。 （2）抗惊厥：研究发现，大于催眠剂量的巴比妥类可保护动物耐受10倍致死量的士的宁及戊四唑而免于惊厥致死。临床应用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。苯巴比妥有较强的抗惊厥作用及抗癫痫作用，临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。 （3）麻醉及麻醉前给药：一些短效及超短效巴比妥类，如美索巴比妥、己烯巴比妥和硫喷妥钠等静脉注射可产生短暂的麻醉作用，可用于小手术或内镜检查时麻醉。 （4）增强中枢抑制药作用：镇静剂量的巴比妥类与解热镇痛药合用，则能加强后者的镇痛作用。此外也能增强其他药物的中枢抑制作用。 【不良反应】 （1）后遗效应：催眠量巴比妥类醒后可出现眩晕、困倦、精神不振、精细运动不协调等。 （2）耐受性：短期内反复服用巴比妥类可产生耐受性，表现为药效逐渐降低，需加大剂量才能维持原来的预期作用。耐受性产生的原因可能与其诱导肝药酶加速自身代谢有关。 （3）依赖性：长期反复应用可产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性，形成躯体依赖性后，突然停药可产生严重的戒断症状，表现为失眠、激动、焦虑、震颤甚至惊厥。与苯二氮类相比，更易产生依赖性，戒断症状亦较重。 （4）对呼吸系统的影响：催眠量的巴比妥类对正常人呼吸影响不明显，但对已有呼吸功能不全者（严重肺气肿或哮喘者）则可显著降低每分钟呼吸量及动脉血氧饱和度。中等剂量巴比妥类可轻度抑制呼吸中枢。严重肺功能不全和颅脑损伤性呼吸抑制患者禁用。中毒剂量可致昏迷、呼吸衰竭而死亡。 （5）肝药酶诱导作用：苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高肝药酶活性，可加速自身和其他药物的代谢，影响药效。 （6）过敏反应：少数人服用后可见皮疹等，偶可致剥脱性皮炎等严重过敏反应。 【中毒和解救】口服10倍于催眠剂量可致中度中毒，15～20倍则可引起严重中毒。急性中毒主要表现为深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾衰竭等。深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因。 对急性中毒者应积极采取抢救措施，维持呼吸与循环功能，保持呼吸道通畅，吸氧，必要时行人工呼吸，甚至气管切开，也可应用中枢兴奋药。为加速巴比妥类药物的排泄，可用碳酸氢钠等碱性药物，严重中毒病例可采用透析疗法。 第三节 其他镇静催眠药 重点： 水合氯醛水合氯醛、甲喹酮的药理作用特点 水合氯醛口服易吸收，催眠作用起效快，约15min可人睡，持续6～8h。 催眠作用温和，不缩短快动眼睡眠，无宿醉后遗效应，较巴比妥类为优。可用于顽固性失眠或对其他失眠药效果不佳的患者。也可在小儿CT、MRl、腰穿等各种检查及操作之前给予该药，起镇静作用。大剂量有抗惊厥作用，可用于子痫、破伤风以及小儿高热惊厥等。对胃肠道有刺激性，消化性溃疡者禁用。直肠给药吸收迅速，可减少刺激反应，小儿多灌肠给药。安全范围较小，过量对心、肝、肾有损害，应慎用。 甲喹酮 甲喹酮（安眠酮）口服易吸收，约2h达血药峰浓度，催眠作用出现快而持续时间长，一般用药后l0～30min内起效，可持续6～8h。主要在肝脏代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合后由肾脏排出。除镇静催眠作用外，尚有抗惊厥、局部麻醉、止咳及抗组胺作用。临床主要用于神经衰弱、失眠、麻醉前给药。偶有头晕、思睡等轻度不良反应。少数患者出现皮疹、口舌及肢体麻木。连续应用较大剂量数周，可产生耐受性及依赖性。 常用的其他镇静催眠药见下表。 常用的其他镇静催眠药
练习题： 苯巴比妥不具有下列哪项作用 A.镇静 B.催眠 C.镇痛 D.抗惊厥 E.抗癫痫 【答案】C 关于地西泮的作用特点，哪项是错误的 A.小于镇静剂量时即有抗焦虑作用 B.产生镇静作用时可引起暂时性记忆缺失 C.可增强其他中枢抑制药的作用 D.剂量加大可引起麻醉 E.有良好的抗癫痫作用 【答案】D A.地西泮 B.苯巴比妥 C.硫喷妥钠 D.********* E.水合氯醛 速效、短效的苯二氮类药物 【答案】D 超短效的巴比妥类药物 【答案】C 主要以药物原形自肾排泄 【答案】B 癫痫持续状态的******药 【答案】A 口服虽易吸收，但对胃有强烈刺激性 【答案】E 安定和苯巴比妥的共同作用有 A.抗焦虑 B.抗惊厥 C.抗癫痫 D.抗休克 E.镇静、催眠 【答案】ABCE 【解析】安定是安全有效的抗焦虑药，也是常用的镇静催眠药，在不引起镇静的小剂量即可产生抗焦虑作用；苯巴比妥亦有抗焦虑作用，但需大剂量。随着剂量的增加，两者均可起镇静催眠作用。与苯巴比妥不同，安定不引起全身麻醉，无苯巴比妥缩短快动眼睡眠时间而导致多梦、产生停药困难的缺点。此外，安定具有较强的抗惊厥和抗癫痫作用，是癫痫持续状态的******药物。苯巴比妥同样有抗癫痫作用，对癫痫大发作和持续状态有效，在大于催眠剂量时有抗惊厥作用。故A、B、C、E为正确答案。 A.苯巴比妥 B.地西泮 C.苯妥英钠 D.硫喷妥 起效最快的是 【答案】D 缩短非快动眼睡眠时相的是 【答案】B 诱导肝药酶作用较强的是 【答案】A X型题 地西泮体内过程的特点有 A.肌肉注射比口服给药吸收慢且不规则 B.口服后约1小时血药浓度可达峰值 C.血浆蛋白结合率高 D.主要经肝药酶转化 E.代谢产物失去药理活性 【答案】ABCD 地西泮催眠作用的特点有 A.缩短非快动眼睡眠时相 B.对REMS影响小 C.延长非快动眼睡眠时相 D.停药后反跳性REMS延长较轻 E.可产生近似生理性睡眠 【答案】ABDE 苯二氮类具有下列哪些药理作用 A.镇静催眠作用 B.抗焦虑作用 C.抗惊厥作用 D.镇吐作用 E.中枢性肌肉松弛作用 【答案】ABCE 巴比妥类药物急性中毒的临床表现是 A.深度昏迷 B.呼吸抑制 C.血压降低 D.体温下降 E.肾衰竭 【答案】ABCDE 苯二氮类与巴比妥类相比其优点有 A.无肝药酶诱导作用 B.安全范围大 C.无依赖性、戒断症状 D.治疗指数高，对呼吸影响小 E.停药后反跳性延长REMS作用轻 【答案】ABDE 【解析】两者均长期用药会产生依赖性，苯二氮类依赖性、戒断症状较轻。 2万家药店招聘，6万名药师求职，上康强医疗人才网 www.kq36.com
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