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2014年 执业西药师专业知识一药理学讲义第二十二章 治疗中枢神经退行性病变药
2013-12-03
作者：康强药师网 ys.kq36.cn
来源: 康强药师网 ys.kq36.cn
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第二十二章 治疗中枢神经退行性病变药 神经退行性疾病是一类慢性、进行性神经系统疾病。主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病、脊髓肌萎缩症、脊髓小脑共济失调等。虽然这些疾病的病因、病变部位及病理机制各不相同，但神经细胞发生退行性病理学改变是它们的共同特征。除帕金森病和阿尔茨海默病外，其他神经退行性疾病的药物治疗尚未成系统，因此，本章仅介绍帕金森病和阿尔茨海默病的治疗药物。 第一节 抗帕金森病药 帕金森病（PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性进行性中枢神经系统神经退行性疾病，绝大多数发生于老年人。常见的临床症状为进行性运动徐缓、静止性震颤、肌强直、姿势调节障碍，严重者伴有记忆障碍和痴呆等症状。 帕金森病的病因尚不清楚，人们提出了多种病因学说，如多巴胺缺失学说、兴奋性神经毒性学说、氧化自由基学说、线粒体功能障碍学说等，但到目前为止，只有多巴胺缺失学说得到大多数学者的公认，目前临床使用的抗帕金森病药大多是根据多巴胺缺失学说而研制的。该学说认为，帕金森病是由于黑质受损变性导致纹状体内多巴胺（DA）减少所致。 黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体（尾核和壳核），其末梢与尾核-壳核神经元形成突触，以DA为神经递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。同时尾核中的胆碱能神经元与尾核-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱（Ach）为神经递质，对脊髓前角运动神经元具有兴奋作用。正常时两种递质（DA、Ach）相互对抗，处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动机能。帕金森病患者由于黑质病变，DA合成减少，使纹状体内DA含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，使锥体外系功能失调，出现肌张力******等帕金森病的症状。 file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/ksohtml/wps_clip_image-887.png 帕金森病患者因黑质有病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而产生帕金森病的张力******症状.因此，以往使用胆碱受体阻断药进行治疗，同时，补充多巴胺也是治疗的途径. 根据作用机制将抗帕金森病药分为拟多巴胺类药和中枢抗胆碱药，两类药物合用时可增强疗效。 一、拟多巴胺类药 左旋多巴 左旋多巴（L-dopa）是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，是DA的前体物质，左旋多巴本身无药理活性，进人中枢脱羧成多巴胺后才起治疗作用，现已能人工合成。（ 前药） 【体内过程】口服后通过主动转运系统从小肠上端迅速吸收，生物利用度为（41±16）％，0.5～2h达血浆峰浓度。胃排空延缓、胃内酸度增加和抗胆碱药等因素可降低其生物利用度。药物必须以原形进入脑内才能发挥疗效，但是大部分左旋多巴吸收后在肝脏、肠、心脏和肾等外周组织中脱羧生成DA，DA难以通过血脑屏障，故进人中枢的DA仅为用药量的l％左右，不仅疗效减弱而且外周不良反应增多。若同时合用外周多巴脱羧酶抑制剂，可减少外周DA生成，使左旋多巴更多地进入脑内，转化为DA而生效。该药主要由肾迅速排泄，血浆tl／2为1～3h。左旋多巴显效后维持时间较久，且随用药时间延长而增长。 【药理作用】 （1）抗帕金森病：左旋多巴进入中枢后转变为多巴胺，补充纹状体中DA的不足，使DA和Ach两种递质重新取得平衡，而产生抗帕金森病的作用。其作用特点是：①奏效较慢，用药2～3周后才出现体征的改善，1～6个月后才获得**疗效；连续用药1年以上约75％以上的患者可获得较好的疗效。②对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者疗效较差。③对肌肉僵直及运动困难的疗效较好，而对肌震颤的疗效较差。 （2）心血管系统作用：左旋多巴在外周脱羧形成DA，可致轻度直立性低血压、短暂心动过速、轻度心律失常。长期服用后，上述症状可自行消失。 （3）内分泌系统作用：中枢多巴胺作用于垂体腺细胞，促进催乳素抑制因子释放，减少催乳素的分泌。 【临床应用】 （1）帕金森病：左旋多巴可广泛用于治疗各种类型帕金森病，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因吩噻嗪类（如氯丙嗪， 氯丙嗪的抗精神病作用主要是由于阻断了与情绪思维有关的边缘系统的D2受体所致） 药物已阻断了中枢多巴胺受体，使多巴胺无法发挥作用。据流行病学调查，与未服左旋多巴的帕金森病患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。 （2）肝性脑病：肝性脑病的伪递质学说认为，正常机体蛋白质代谢产物*********和酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中*********和酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用，分别生成伪递质苯乙醇胺和羟*********，取代正常的递质去甲肾上腺素，妨碍神经系统的正常功能而发生昏迷。服用左旋多巴，在脑内转变成去甲肾上腺素（左旋多巴生成的DA是去甲肾上腺素生物合成的前体） ，恢复正常的神经活动，从而使肝性脑病患者意识苏醒，但不能改善肝脏损伤与肝功能，故不能根治。亦有人认为左旋多巴可提高大脑对氨的耐受性。 【不良反应】左旋多巴的不良反应大多是由于其在体内生成的DA所引起。 （1）胃肠道反应：治疗初期约80％出现恶心、呕吐和食欲减退等，与DA兴奋延髓催吐化学感受区D2受体有关。还可引起腹气胀、腹痛、腹泻等。饭后服药、减慢剂量递增速度或与外周脱羧酶抑制剂同服，可使上述反应减轻。偶见溃疡出血或穿孔，故消化性溃疡患者慎用。 （2）心血管反应：左旋多巴在外周脱羧形成的DA，可引起轻度体位性低血压，继续服药可因耐受性而逐渐减轻或消失。另外，DA可兴奋心脏β受体，引起心律失常、心绞痛和心动过速。少数患者出现眩晕。应注意调整剂量，必要时停药。 （3）精神障碍：表现为失眠、焦虑、噩梦、狂躁等兴奋症状，尤其是高龄者可出现幻觉、妄想等，可能与DA作用于大脑边缘叶有关，需减量或更换药物。 （4）运动障碍：高龄患者出现头颈不规则扭动，皱眉和伸舌等不自主运动，年轻患者出现舞蹈样异常运动，此反应是由于服用大量左旋多巴后纹状体内DA浓度过高，DA受体过兴奋所致。 （5）“开关”现象：多发生于持续服药1年以上的患者。轻症患者表现为症状波动；严重者出现“开关”现象，即突然多动不安（开），而后又出现全身性或肌强直性运动不能（关），两种现象可交替出现，多见于年轻患者。为减轻症状波动，可使用左旋多巴／多巴脱羧酶抑制剂、缓释剂或用DA受体激动药或加用MA0抑制剂如司来吉米等。 （6）排尿困难：老年人更易发生。 消化道溃疡、高血压、精神病、糖尿病、心律失常、闭角型青光眼患者及孕妇禁用。支气管哮喘、肺气肿、严重心血管疾病、肝肾功能障碍等患者慎用。维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可降低左旋多巴的疗效，增强其外周副作用。与外周多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴合用增加疗效。禁与单胺氧化酶抑制剂、麻黄碱、和舍平以及拟肾上腺素药合用。 下列对左旋多巴叙述哪一项是错误的 A.******通过肝脏时大量被脱羧 B.血液中只有l％左右进入中枢转化为多巴胺 C.用药后l～6个月达到**疗效 D.用药后2～3周达到**疗效 E.可治疗肝性脑病 正确答案  不可与左旋多巴合用的药物是 A维生素B12 B.司米吉米 C.卡比多巴 D.维生素B6 E.苯海索 正确答案 卡比多巴 卡比多巴为外周左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障而进入脑，故和左旋多巴合用时，可抑制外周的左旋多巴转化为多巴胺，降低外周DA的生成，减少副作用，同时使进入中枢神经系统的左旋多巴增加，使循环血中左旋多巴含量******5～10倍，因而可使较多的左旋多巴到达黑质-纹状体而发挥作用，从而提高左旋多巴的疗效，同时又可减轻左旋多巴在外周的不良反应。本品与左旋多巴合用的优点如下：①减少左旋多巴剂量；②明显减轻或防止左旋多巴对心脏的毒性作用；③在治疗开始时能更快达到左旋多巴的有效治疗浓度。 卡比多巴是左旋多巴的重要辅助药。将卡比多巴与左旋多巴按1：10的剂量合用（如信尼麦片，sinemet，每片含卡比多巴10mg、左旋多巴100mg，或卡比多巴25mg、左旋多巴250mg），可使左旋多巴的有效剂量减少75％。卡比多巴单独使用无明显药理作用，主要与左旋多巴合用治疗各种原因引起的帕金森病。 能提高左旋多巴疗效的药物是 A.多巴酚丁胺 B.多巴胺 C.氯丙嗪 D.他克林 E.卡比多巴 正确答案:E 司来吉兰 司来吉兰是选择性的B型单胺氧化酶（MA0-B）不可逆性抑制剂。口服后能迅速吸收，并能迅速通过血脑屏障，在脑中浓度较高。司来吉兰抑制纹状体中的MA0-B，减少DA降解，增加DA在脑内的浓度；也可抑制突触处DA的再摄取而延长多巴胺作用时间。本药又是*********剂，能抑制DA氧化应激过程中羟自由基和超氧阴离子的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓神经元变性和帕金森病症状的发展。司来吉兰单独使用时，临床症状改善不明显，常与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。由于司来吉兰是不可逆的MA0-B抑制剂，故其作用时间长。本药口服后经胃肠道迅速吸收，并可透过血脑屏障，经肝脏首过消除后可产生多种代谢产物，代谢产物主要由尿液排出。不良反应偶有兴奋、失眠、幻觉、恶心、低血压和运动障碍等。本品必须严格控制剂量，大剂量（>1Omg／d）亦可抑制MA0-A，有可能引起高血压危象。 溴隐亭 溴隐亭为一种半合成的麦角生物碱，为D2受体强激动药，对外周DA受体及α受体也有较弱的激动作用。小剂量溴隐亭激动结节-漏斗通路的D2受体，抑制催乳素和生长激素释放，用于治疗催乳素分泌过多引起的乳溢、闭经、经前期综合征，缓解周期性乳房痛和乳房结节的症状，也可治疗肢端肥大症和女性不孕症。大剂量溴隐亭激动黑质-纹状体通路的D2受体，用于治疗帕金森病。治疗帕金森病疗效与左旋多巴相似，优于金刚烷胺及苯海索，对震颤的作用较明显，常用于左旋多巴疗效不好或不能耐受者，特点是显效快，作用时间长。 口服后1h显效，2～3h达高峰。与血浆蛋白结合率为90％～96％，血浆t1／2为6～8h。全部经肝代谢，主要代谢产物经胆汁排出，只有少量自尿中排出。不良反应较左旋多巴和卡比多巴多见，主要有恶心、头痛、眩晕、呕吐、腹痛，也可出现低血压、多动症、运动障碍及精神症状。麦角生物碱过敏者、心脏病、周围血管性疾病及孕妇禁用。 培高利特 培高利特（pergolide）为麦角碱衍生物，能直接激动D1和D2受体，对D2受体激动作用强于溴隐亭，对D1受体激动作用较弱。作用强而持久。通常与左旋多巴合用，主要用于对左旋多巴后期效果不佳或不能耐受左旋多巴的病例。对“开关”现象的疗效明显，可减少“开关”波动，减轻“关”时的症状。与溴隐亭相似，该药也可抑制催乳素分泌。 口服易吸收，血药浓度1～2h达高峰。不良反应与溴隐亭相似，主要有不自主运动、幻觉、体位性低血压、困倦、意识模糊等。 金刚烷胺 金刚烷胺（amantadine，symmetrel）原为抗病毒药，在预防流感时意外发现有抗帕金森病作用。疗效不如左旋多巴，但优于中枢抗胆碱药。进入中枢后可促进患者黑质-纹状体内所保留的完整的多巴胺能神经末梢释放DA，增强突触前DA的合成和抑制DA再摄取，并有直接激动DA受体及较弱的抗胆碱作用。临床用于不能耐受左旋多巴治疗的帕金森病患者，对震颤麻痹有明显疗效，对肌肉僵直、运动徐缓均有缓解作用。其抗帕金森病的特点为：用药后显效快，作用持续时间短，应用数天即可获得**疗效，但连用6～8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用，可协同增强药效，减少左旋多巴剂量及不良反应。 本药易从肠道吸收，用药后48h作用明显，1周后作用达高峰。90％以原形由肾排出，血浆t1／2为l0～28h。不良反应少，且是暂时和可逆的。长期应用因儿茶酚胺释放，外周血管收缩引起下肢皮肤网状青斑、踝部浮肿。老年患者大剂量应用可引起幻觉谵妄。偶致惊厥。精神病、脑动脉硬化、孕妇、癫痫者禁用。 二、中枢抗胆碱药 胆碱受体阻断药曾经是治疗帕金森病最有效的药物，自从左旋多巴问世，抗胆碱药已经退居次要位置。主要用于轻症患者、由于副作用或禁忌证不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治疗无效的患者。对抗精神病药引起的帕金森综合征也有效。其作用机制是通过阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，恢复纹状体中多巴胺与乙酰胆碱的平衡，改善帕金森病的症状。 东莨菪碱虽有效，但因有外周抗胆碱作用，副作用大，较少应用。常用的中枢抗胆碱药有苯海索。此外还有卡马特灵（开马君）、苯扎托品、比哌立登、普罗吩胺、二乙嗪等。 苯海索 苯海索（安坦）口服易吸收，通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中Ach的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直，对强直及运动迟缓的疗效较差。对一些继发症状如忧郁、流涎、多汗等有改善作用。对DA受体阻断药引起的锥体外系反应有效。对少数不能使用左旋多巴或DA受体激动药的帕金森病患者可使用本药。外周抗胆碱作用较弱，约为阿托品的1／10～1／3。口服易吸收。1h起效，作用可持续6～12h。与氯丙嗪合用时，本药血药浓度降低。不良反应较多但轻微，如口干、散瞳、视力模糊、尿潴留，便秘等。偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。窄角型青光跟、前列腺肥大者慎用。 第二节 抗记忆障碍药 老年痴呆症主要有阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VD）以及二者并存的混合性痴呆等类型，其中，大约有70％为AD。AD是一种以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的神经退行性疾病。其临床表现为全面持久的智能减退，包括记忆计算力、抽象思维能力和语言功能的减退，情感和行为异常，丧失工作能力和独立生活能力。 一、阿耳茨海默病的临床表现 阿耳茨海默病患者的临床症状主要为持续并进行性的智能衰退、通常无缓解，很少见到平稳期，本病的临床过程可以分为三个阶段：（1）第一阶段（病期1-3年），本病的******症状几乎均为记忆障碍，特别是学习新知识和远期回忆障碍。临床上最突出的表现是遗忘，在视空间技能上出现图形定向和结构障碍，在语言上，列举一类名词能力差，命名能力差，在人格上，情感淡漠并多疑，也有易激惹或患伤者，患者对问题的推理能力差，对工作及家务均表现出能力不足。（2）第二阶段（病期2-10年）。近记忆及远记忆均明显损害，失语，失用，失认及其它认知缺损同时出现，初期的情感淡漠变为不安，很多患者有频繁走动，少数患者有尿失禁，最后所有智能都受到损害，运动障碍也明显出现。EEG表现为背景脑电图慢节率，有些患者的CT出现脑室扩大和沟回变宽。（3）第三阶段（病期8-12年）临床上智能严重衰退。运动障碍更加严重，EEG弥漫性慢波，CT表现为严重脑萎缩，脑室扩大。 AD发病机制十分复杂，病变过程有多种因素参与。胆碱能神经元退行性病变（胆碱能神经兴奋传递障碍、中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性、神经元数目减少等）是造成AD认知障碍的重要因素之一。其他相关生物化学和分子病理还包括淀粉样蛋白原纤维和前体，以及双股螺旋状微丝. AD是继心血管疾病、癌症和中风之后引起老年人死亡的第四大病因。 目前为止，临床尚无针对AD病因的治疗药物，也没有药物能够逆转AD的病理变化，但一些药物可以延缓疾病的进展，改善AD病人的记忆和认知功能障碍。目前临床用于AD的治疗药物主要为作用于胆碱能神经系统的药物，其中，多数为胆碱酯酶抑制剂，还有M1受体激动剂；除此类药物外，还有NMDA受体拮抗剂、改善脑血液循环和脑细胞代谢药物、*********剂、钙离子拮抗药、中药制剂等。 多奈哌齐 多奈哌齐是第二代可逆性胆碱酯酶抑制剂，对中枢神经系统胆碱酯酶选择性高，使脑内Ach增加，改善脑细胞功能。用于轻、中度AD的治疗，可改善患者的认知功能及延缓病情发展。口服吸收完全，不受食物影响。主要由肝脏代谢，代谢产物主要经肾脏排出，t1／2约为70h，可每天服用1次。常见的不良反应有腹泻、肌肉痉挛、恶心呕吐、失眠和头晕，这些反应轻微、短暂，连续用药2～3周后可自行消失。少数患者出现血肌酸激酶轻微******。 加兰他敏 加兰他敏是第二代胆碱酯酶的竞争性抑制剂，对神经元中的胆碱酯酶有高度选择性，在胆碱能高度不足的区域（如突触后区域）活性**。主要用于治疗轻、中度AD，有效率为50％～60％。用药6～8周后疗效显著，但没有肝毒性，可能成为治疗AD的******药。此外，还可用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症等。治疗初期主要不良反应有恶心、呕吐及腹泻等，连续用药可逐渐消失。 石杉碱甲 石杉碱甲是中国学者从石杉科植物千层塔中提取的生物碱，是一种高选择性的胆碱酯酶可逆性抑制剂，l994年在我国******上市。石杉碱甲具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用，可显著改善记忆功能和认知功能，效果优于国外同类药物。适用于老年性记忆功能减退及老年性痴呆患者。口服吸收完全，生物利用度为96.9％。常见的不良反应有恶心、头晕、多汗、腹痛及视物模糊等，一般可自行消失。心绞痛、哮喘、肠梗阻、重症心动过缓及重症低血压患者慎用。 卡巴拉汀 卡巴拉汀又名利凡斯的明，为第二代胆碱酯酶抑制剂。对大脑皮质和海马乙酰胆碱酯酶有选择性抑制作用，可改善AD患者认知功能障碍，提高记忆力、注意力和方位感，还有减慢淀粉样蛋白前体（APP）形成的作用。 口服吸收迅速，约lh血药浓度达峰值，易透过血脑屏障。临床用于治疗轻、中度AD。主要 不良反应有恶心、呕吐、乏力、眩晕、嗜睡、腹痛、腹泻、精神错乱等，继续服用一段时间或减量一般可消失。禁用于严重肝、肾功能障碍者及哺乳期妇女。房室传导阻滞、消化性溃疡、哮喘、癫痫、病态窦房结综合征患者慎用。 占诺美林 占诺美林为选择性M1受体激动剂，易透过血脑屏障，且大脑皮质和纹状体的摄取率较高。大剂量用药可显著改善AD患者的认知能力和行为能力。但口服高剂量占诺美林易引起消化道和心血管方面的不良反应，部分患者不能耐受而中断治疗。新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。 左旋多巴治疗帕金森病的机制是 A.在脑内转变为DA，补充纹状体内的DA不足 B.提高纹状体内乙酰胆碱的含量 C.提高纹状体中5﹣HT的含量 D.降低黑质中乙酰胆碱的含量 E.阻断黑质中胆碱受体 正确答案:A 单独用于帕金森病无效的药物是 A.左旋多巴 B.卡比多巴 C.金刚烷胺 D.溴隐亭 E.苯海索 正确答案:B 溴隐停治疗震颤麻痹的机制是 A.阻断黑质﹣纹状体通路的多巴胺受体 B.选择性激动黑质﹣纹状体通路的DA2受体 C.增加突触前DA的合成 D.抑制纹状体中多巴胺的降解 E.中枢性抗胆碱作用 正确答案:B A.左旋多巴 B.金刚烷胺 C.苯海索 D.溴隐亭 E.卡比多巴 1.促进多巴胺能神经末梢释放DA 正确答案:B 2.补充纹状体内DA浓度 正确答案:A 3.阻断纹状体的胆碱受体 正确答案:C 4.选择性激动黑质﹣纹状体通路的DA2受体 正确答案 5.抑制外周的左旋多巴转化为多巴胺 正确答案:E 卡比多巴对震颤麻痹的作用是 A抑制左旋多巴在外周组织脱羧变成多巴胺 B.抑制左旋多巴在脑内脱羧变成多巴胺 C.提高左旋多巴的疗效 D.减少左旋多巴在外周的不良反应 E.阻断中枢胆碱受体 正确答案:ACD 左旋多巴的禁忌证有 A.消化道溃疡 B.高血压 C.闭角型青光眼 D.糖尿病 E.精神病 正确答案:ABCDE 抗记忆障碍药包括 A.多奈哌齐 B.加兰他敏 C.石杉碱甲 D.占诺美林 E.卡巴拉汀 正确答案:ABCDE 左旋多巴的不良反应有 A.异常不随意运动 B.口干、便秘、视力模糊 C.胃肠道反应 D.轻度体位性低血压 E.失眠、焦虑、噩梦 正确答案:ACDE 2万家药店招聘，6万名药师求职，上康强医疗人才网 www.kq36.com
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