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2014年 执业西药师专业知识一药理学讲义第二十三章 镇痛药
2013-12-03
作者：康强药师网 ys.kq36.cn
来源: 康强药师网 ys.kq36.cn
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第二十三章 镇痛药 镇痛药（analgesics）是作用于中枢神经系统，在对听觉、触觉和视觉等无明显影响，并保持意识清醒的剂量下，能选择性地缓解疼痛的一类药物。 疼痛是机体受到伤害性刺激后的一种防御反应，也是多种疾病的一种症状，不仅使患者感受痛苦，并可引起功能紊乱，甚至休克，故应合理应用镇痛药，缓解疼痛，减轻病人痛苦。但在疾病未明确诊断之前要慎用镇痛药，以免掩盖病情，贻误诊断。 第一节 阿片生物碱类药物 阿片（opium）为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，内含二十余种生物碱，含量达25％。按其化学结构可分为菲类和异喹啉类。菲类中主要有吗啡，含量高达l0％；异喹啉类中罂粟碱约占1％。 一、阿片受体激动药 吗啡 file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/ksohtml/wps_clip_image-459.png
【药理作用】吗啡是一种阿片受体激动剂，其镇痛、镇静、抑制呼吸和镇咳等作用均与激动阿片受体有关。 1.中枢神经系统 （1）镇痛镇静：成人皮下注射吗啡5～10mg即可提高痛阈60％～70％，作用持续4～5h。对慢性持续性钝痛的镇痛作用优于间断性锐痛。在镇痛剂量下还有明显的镇静作用，但无催眠作用；有些患者随着疼痛的缓解及情绪的好转还可出现欣快感，这些均有利于消除患者的紧张、恐惧、焦虑不安等情绪，提高患者对疼痛的耐受性。但欣快感却是引起吗啡成瘾的原因。 （2）抑制呼吸：镇痛剂量的吗啡即可抑制脑干的呼吸中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低，肺泡内的二氧化碳分压升高。呼吸抑制的程度与剂量相关，更严重的是，吗啡还降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性。呼吸抑制发生快慢及程度与给药途径密切相关，静注吗啡5～10min或肌注30～90min时呼吸抑制最为明显。与*********、镇静催眠药以及酒精等中枢抑制药合用，可加重其呼吸抑制。值得注意的是，吗啡的呼吸抑制作用受同时传入的其他感官刺激影响。例如存在严重的疼痛时，大剂量的吗啡并不引起呼吸抑制，一旦疼痛缓解，同样剂量的吗啡就可能导致严重的呼吸抑制。因呼吸麻痹而死亡，是吗啡急性中毒的主要死因。 （3）其他作用：抑制延髓咳嗽中枢，有强大的镇咳作用。但因其成瘾性强，故临床不作为镇咳药使用。兴奋动眼神经缩瞳核，引起瞳孔缩小，中毒量时瞳孔可呈针尖大小，此为诊断吗啡中毒的重要依据之一。吗啡作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点，使体温略有降低，但长期大剂量应用，体温反而升高。 2.外周作用 （1）血管扩张：吗啡可扩张阻力血管和容量血管，使血压下降，可引起体位性低血压。此外由于呼吸抑制，体内二氧化碳蓄积，可引起脑血管扩张，颅内压升高。吗啡可扩张皮肤血管，使脸颊、颈项和胸前皮肤发红，与其促进组胺释放有关。 （2）兴奋平滑肌：治疗剂量吗啡兴奋胃肠平滑肌，减慢胃排空速度；延缓肠内容物通过；同时由于提高回盲瓣及肛门括约肌的张力，减少消化液分泌，延缓食物消化，以及由于中枢抑制使便意迟钝，因而可引起便秘。吗啡还可使胆道平滑肌痉挛，奥狄括约肌收缩，使胆囊内压力升高，引起上腹不适甚至胆绞痛，阿托品可部分缓解。治疗量吗啡增强子宫平滑肌张力，影响分娩，延长产程，故不宜用于分娩止痛。吗啡能提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难、尿潴留。大剂量时还可收缩支气管平滑肌，加重呼吸困难。 3.免疫系统 吗啡对免疫系统有抑制作用，包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用，抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应等。 吗啡不具有下列哪项作用 A.兴奋平滑肌 B.止咳 C.腹泻 D.呼吸抑制 E.催吐和缩瞳 答案：C 【作用机制】采用受体结合实验和受体克隆技术证实中枢神经系统存在阿片受体，由μ（包括μ1和μ2）、δ（包括δ1，和δ2）、κ（包括κ1、κ2和κ3）三个亚型组成，都是G蛋白偶联受体。 阿片受体和阿片肽共同组成了机体的抗痛系统，调控痛觉，维持正常痛阈，发挥生理性止痛作用。痛感觉向中枢传导过程中，感觉神经末梢兴奋并释放P物质等兴奋性递质，后者作用于接受神经元的相应受体，通过脊髓丘脑束将痛觉冲动传入中枢。内源性镇痛物质如脑啡肽由特定神经元释放后可激动感觉神经末梢上的阿片受体，通过G蛋白偶联机制，抑制腺苷酸环化酶，关闭突触前膜电压敏感钙离子通道，减少P物质等神经递质释放，开放突触后膜钾离子通道，使突触后膜超极化而抑制痛觉冲动传导，产生镇痛作用。吗啡等外源性阿片类镇痛药是一类阿片受体激动剂，通过激活上述抗痛系统，阻断痛觉传导而产生强大的中枢性镇痛作用。 file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/ksohtml/wps_clip_image-2914.png 图27-2 含脑啡肽的神经元与疼痛 疼痛刺激感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，将痛觉冲动传入脑内。感觉神经元末梢上存在阿片受体，含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。 注：E：脑啡肽；SP：P物质。 【临床应用】 1.镇痛：吗啡对各种疼痛均有效，但反复应用易致依赖性，所以除癌性剧痛可长期应用外，一般只限于短期用于其他镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤等剧痛。对急性心肌梗死引起的剧烈疼痛，不仅可以止痛，而且可减轻患者焦虑情绪和心脏负担。 晚期癌症患者常伴有严重的持续性疼痛，应常规给予止痛药物。 2.心源性哮喘：心源性哮喘系急性左心衰竭引起肺水肿，静注小剂量吗啡可产生良好的效果，可迅速缓解病人的气促和窒息感，促进肺水肿液的吸收。其机制是吗啡降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，减弱反射性的呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得以缓解。同时，吗啡扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷。吗啡的镇静作用有利于消除病人的紧张恐惧、焦虑不安情绪。但休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用。 心源性哮喘可选用 A.肾上腺素 B.异丙肾上腺素 C.吗啡 D.多巴胺 E硝苯地平 答案：C 3.止泻：吗啡增加胃肠道平滑肌和括约肌的张力，使消化道蠕动减弱，水分在大肠中的吸收增加。适用于非细菌性急、慢性消耗性腹泻，可选用阿片酊或复方樟脑酊。对细菌感染性腹泻，应同时服用抗菌药。 4.复合麻醉：由于吗啡具有镇静、镇痛等作用，常作手术前用药，有时也在术中与其他*********物配合，以提高麻醉效果。近年来，由于其副作用较少，吗啡越来越多地被用于硬脊膜外腔局部麻醉。如发生呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗。 【不良反应】 1.耐受性和依赖性：治疗量的吗啡连续反复应用后，除了缩瞳和便秘外，其他大部分效应都会逐渐减弱，形成耐受性，表现为吗啡使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。且阿片类药物间有交叉耐受性。 吗啡产生耐受性和依赖性的机制还未完全阐明。现认为主要是神经组织对吗啡产生了适应性，其中蓝斑核与吗啡依赖性和戒断症状有直接的联系。 2.一般性不良反应：治疗量吗啡可引起眩晕、头痛、恶心呕吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制、排尿困难、胆绞痛，还可引起颅内压升高和直立性低血压。 3.急性中毒：可引起昏迷，呼吸深度抑制（可至2～4次／分），瞳孔极度缩小呈针尖样，血压降低甚至休克。呼吸肌麻痹是致死主要原因。抢救措施主要是人工呼吸，吸氧，补液，并使用吗啡拮抗药（纳洛酮等）拮抗吗啡呼吸抑制。 4.禁忌证：鉴于吗啡的呼吸抑制、血管扩张和延长产程的作用，该药禁用于分娩止痛，也禁用于哺乳妇女、新生儿以及支气管哮喘、肺心病、慢性阻塞性肺疾患、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能不全、前列腺肥大、排尿困难、肝功能减退患者和颅脑损伤所致的颅内压升高者。 【阿片类药物滥用及其治疗】 1.阿片类药物滥用：阿片类药物滥用是指通过各种给药途径，将阿片类药物反复大量地用于非医疗用途，导致对阿片类药物产生依赖性，国际上通称为*********品的滥用或药物滥用，在我国习称吸毒。阿片类药物滥用主要有*********、吗啡、哌替啶、粗制阿片、二氢埃托啡、美沙酮和丁丙诺啡，其中*********滥用最多，多为中青年人。 阿片类药物滥用者停药后6～10h开始出现戒断症状，36～48h症状最严重，3天后逐渐减轻，1周后主要症状徐缓消除，失眠、焦虑、烦躁和不适感会迁延较长一段时间。一般来说，当躯体依赖出现戒断症状时，同时也会伴随强烈的心理渴求用药的欲望。 2.脱毒治疗方法 （1）药物替代递减法：采用作用持久、温和或戒断症状较轻的美沙酮或丁丙诺啡等药物替代作用迅速而强烈的*********、吗啡等。 （2）α2受体激动药：可乐定可激动抑制性神经元α2受体，导致交感神经末梢NA去甲肾上腺素释放减少，但对全身疼痛及对毒品的渴求无影响。常见的不良反应为口干、嗜睡、多汗、头晕及心慌等。 （3）自然戒断法：也称冻火鸡疗法（cold-turkey withdrawal），即停掉依赖者的毒品，靠戒毒者的毅力忍受戒断症状的痛苦。 （4）亚冬眠疗法：采用盐酸氯丙嗪与异丙嗪联合应用，使患者处于亚冬眠状态，戒断症状，临床应用宜慎重。 可待因 可待因（codeine）又名甲基吗啡。经肝脏代谢转化为吗啡及其他具有活性的阿片类代谢产物。其镇痛和镇咳作用分别为吗啡的1／12和1／4。本品无明显镇静作用，几乎不产生欣快感，很少成瘾。临床用于各种手术后疼痛、骨折、癌症疼痛、骨关节疼痛、牙痛、神经痛等中度以上疼痛的止痛。与解热镇痛药合用有协同作用。也作为中枢性镇咳药，用于无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽。 二、阿片受体部分激动药 丁丙诺啡 丁丙诺啡（布诺啡）是蒂巴因的半合成衍生物，属μ受体部分激动药。镇痛作用较吗啡强，但起效慢，持续时间长。由于本品作用时间长，躯体依赖性低，戒断症状较轻，是阿片类药物成瘾者脱毒治疗的重要替代药物，用于戒毒。不良反应常见头晕、嗜睡、恶心、呕吐等。 第二节 人工合成的镇痛药 吗啡镇痛作用虽很强，但易产生依赖性和呼吸抑制。人工合成镇痛药，如哌替啶、芬太尼、美沙酮等为吗啡较好的代用品，在临床广泛使用。 哌替啶药理作用特点 【体内过程】哌替啶（pethidine，度冷丁）口服生物利用度为52％，故一般注射给药。血浆蛋白结合率约60％，主要经肝转化为哌替啶酸及去甲哌替啶，后者t1／2为15～20h，有中枢兴奋作用，与中毒时发生的惊厥有关。主要经肾排出，哌替啶血浆t1／2约3h。 【药理作用】 1.中枢神经系统：作用与吗啡相似。皮下或肌肉注射后10min可产生镇静镇痛作用，但作用持续时间比吗啡短。镇痛强度约为吗啡的1／10。部分患者用药后出现欣快，成瘾发生较慢，戒断症状持续时间较短。哌替啶亦使呼吸中枢对二氧化碳的敏感性降低而抑制呼吸，但较吗啡弱。 2.兴奋平滑肌：虽可中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，但作用短暂，所以不引起便秘，亦无止泻作用。亦可引起胆道括约肌痉挛，提高胆道内压力，但比吗啡弱。治疗量对支气管平滑肌无影响，大剂量可引起支气管平滑肌收缩。对妊娠末期子宫，并不对抗催产素的作用，故不延缓产程。 3.血管扩张：治疗量哌替啶可扩张血管引起体位性低血压。由于呼吸抑制使体内二氧化碳蓄积，扩张脑血管致颅内压升高。 【临床应用】， 1.镇痛：哌替啶对各种疼痛均有效，如手术后疼痛、创伤性疼痛、内脏绞痛及晚期癌症等。 镇痛作用虽弱于吗啡，但成瘾性较吗啡弱，产生也较慢，故常作为吗啡的代用品用于各种剧痛。 2.麻醉前给药及人工冬眠：哌替啶的镇静作用可消除或缓解病人对手术的紧张、恐惧情绪，减少*********用量。与氯丙嗪、异丙嗪等组成冬眠合剂，用于人工冬眠疗法。 3.心源性哮喘和肺水肿：机制同吗啡。 【不良反应】治疗量哌替啶可引起眩晕、出汗、口干、恶心呕吐、心悸、体位性低血压等。 反复使用也易产生耐受性和成瘾性。过量可抑制呼吸。偶可引起震颤、肌肉痉挛甚至惊厥。有轻微的阿托品样作用，给药后可致心率加快，故室上性心动过速患者不宜使用。 我国目前对重度疼痛仍以注射哌替啶为主。 芬太尼 芬太尼（fentanyl）化学结构与哌替啶相似，镇痛作用比吗啡强100倍。显效快，维持时间短，仅1～2h。临床主要用于各种原因引起的剧痛。与氟哌利多合用于神经松弛镇痛，以完成某些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内镜检查等。与全身*********或局麻药合用，可减少*********用量。芬太尼的主要不良反应有眩晕、恶心、呕吐、胆道括约肌痉挛。也产生明显欣快和成瘾。静脉注射可能引起胸壁肌肉强直，如一旦出现，需用肌肉松弛剂对抗。静脉注射太快时，还能出现呼吸抑制。不宜与单胺氧化酶抑制剂合用。中枢抑制剂如巴比妥类、安定药、麻醉剂有加强本品作用，如联合应用，本品剂量应减少1／4～1／3。 支气管哮喘、脑部肿瘤、颅脑损伤引起的昏迷以及2岁以下小儿禁用。 美沙酮 美沙酮（methadone，美散痛）的镇痛作用强度和持续时间与吗啡相当，要经肝脏代谢并从肾脏排泄，酸化尿液可增加其排泄。反复使用有一定蓄积性。单次给药的镇静作用较弱，多次给药可产生显著的镇静作用。临床适用于创伤、手术后、晚期癌肿等引起的剧痛。缩瞳、便秘、升高胆道内压力和抑制呼吸等作用亦较吗啡轻。是常用的吗啡和*********等成瘾者脱毒治疗时的替代药物。 曲马多 曲马多（tramadol）为中枢性镇痛药，镇痛作用强度与喷他佐辛相似，镇咳效力为可待因的1／2。其作用机制尚未完全阐明。现认为本品有除较弱的受体激动作用外，并能抑制NA和5-HT再摄取。适用于外科和产科手术及晚期肿瘤疼痛等中度及重度急慢性疼痛。治疗量不抑制呼吸，对心血管功能无明显影响，亦不产生便秘。不良反应有多汗、头晕、恶心呕吐、口干、疲劳等。长期应用也可能产生依赖性。用量过大或与中枢神经镇静剂合用，可能会出现呼吸抑制甚至严重的神经中毒。 喷他佐辛 喷他佐辛（pentazocine，镇痛新）口服、注射均可吸收，主要在肝脏代谢。镇痛效价强度是吗啡的1／3，对肠道和子宫的作用与哌替啶相似，但对括约肌的兴奋作用弱，胆道内压力升高不明显。呼吸抑制效价强度是吗啡的1／2。镇静作用弱，较高剂量时甚至出现噩梦、幻觉、烦躁不安等症状。 本药成瘾性小，与吗啡同用时可对抗吗啡的药理作用，并能催促成瘾者的戒断症状。临床主要用于各种慢性剧痛及术后疼痛。常见不良反应有恶心、呕吐、出汗、眩晕等。剂量过大引起呼吸抑制、血压升高、心率加快及心律失常，对冠心病患者可增加心脏做功量。局部注射有刺激症状。 第三节 其他镇痛药 除阿片受体外，疼痛的产生和镇痛作用机制还涉及多种受体和物质，如GABA受体、嘌呤与嘧啶受体、大麻受体、P物质拮抗荆和降钙素等。 罗通定 罗通定（rotundine，左旋四氢帕马丁，左旋延胡索乙素）口服吸收良好。镇痛作用较哌替啶弱，较解热镇痛药强，对慢性持续性钝痛效果较好。主要用于胃肠及肝胆系统等内科疾病引起的钝痛、头痛、月经痛等，也可用于分娩痛，对产程及胎儿无不良影响。本品尚有安定、镇静和催眠作用，可用于失眠，大剂量对呼吸中枢有一定抑制作用。 布桂嗪 布桂嗪（bucinnazine，强痛定）镇痛作用约为吗啡的1／3。对皮肤、黏膜及运动器官的疼痛有明显的镇痛作用，适用于偏头痛、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌肿疼痛等。偶有恶心、头晕、困倦等不良反应。停药后的消失。有一定成瘾性。 奈福泮 奈福泮（nefopam，甲苯噁唑辛）口服易吸收，镇痛作用强度为吗啡的1／3。镇痛时间持续较长，无成瘾性。未列入*********品管理范围。尚具有中枢性肌松、抗胆碱及拟交感作用。适用于创伤、术后、癌症引起的疼痛，也用于肌痛、牙痛及急性内脏平滑肌绞痛。 不良反应常见厌食、恶心、呕吐、出汗、嗜睡、眩晕、口干、视力模糊、心动过速、皮疹等。偶有欣快感和惊厥。有惊厥史及心肌梗死者禁用；青光眼、尿潴留及肝肾功能不全患者慎用。不宜与单胺氧化酶抑制药同时应用。 高乌甲素 高乌甲素（1appaconitine，拉巴乌头碱）无成瘾性，可口服或注射给药，作用强度与哌替啶相似，镇痛维持时间长于哌替啶。还具有解热、局麻等作用。临床用于癌症疼痛，为阶梯疗法中轻度和中度疼痛的******药物。偶见荨麻疹、心悸和头晕等。 第四节 阿片受体拮抗剂 纳洛酮和纳曲酮 纳洛酮（naloxone）和纳曲酮（naltrexone）化学结构与吗啡相似，与阿片受体的亲和力比吗啡强，能阻止吗啡和阿片类物质与阿片受体结合，其本身无明显药理效应。但吗啡中毒患者仅需注射小剂量即能迅速翻转吗啡的作用，1～2min使呼吸抑制现象消失，增加呼吸频率。吗啡依赖者应用纳洛酮或纳曲酮后迅速诱发出戒断症状。纳洛酮口服生物利用度低于2％，一般注射给药，临床主要用于阿片类镇痛药中毒的解救药，可迅速缓解呼吸抑制及其他中枢抑制症状，使昏迷患者复苏。 癌症的镇痛治疗： 我国卫生部与1991年4月就下达了关于我国开展癌症病人三级止痛阶梯治疗工作的指示：在对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人的疼痛程度和原因选择相应的镇痛药. 轻度:解热镇痛抗炎类药:阿司匹林，布洛芬等 中度疼痛，弱阿片类药，可待因，曲马多等 重度，强阿片类药，吗啡，哌替啶，美沙酮等 用药过程中尽量选择口服给药，有规律的按时给药而不是按需给药.药物剂量个体化等。 吗啡急性中毒引起呼吸抑制的******急救药是 A.纳洛酮 B.咖啡因 C.洛贝林 D.尼可刹米 E.贝美洛 答案：A 尼可刹米为中枢兴奋药，主要用于各种原因所致中枢性呼吸抑制：贝美洛主要用于解救巴比妥等催眠药中毒导致的呼吸抑制；洛贝林主要用于新生儿窒息、一氧化碳中毒引起的窒息等治疗；咖啡因解救急性感染性中毒、催眠药、*********等引起的呼吸循环衰竭。纳洛酮是阿片受体的拮抗剂，用于吗啡急性中毒引起的呼吸抑制。此题应选A。 吗啡镇痛作用的机制 A.阻断中枢阿片受体 B.激动中枢阿片受体 C.抑制中枢前列腺素的合成 D.抑制外周前列腺素的合成 E.增加中枢前列腺素的合成 答案：B 吗啡中毒最主要的体征是 A.循环衰竭 B.瞳孔缩小 C.恶心、呕吐 D.中枢兴奋 E.血压下降 答案：B 与吗啡相比哌替啶的特点是 A.镇痛作用较吗啡强 B.成瘾性的产生比吗啡快 C.作用持续时间比吗啡长 D.戒断症状持续时间较吗啡长 E.对妊娠末期子宫不对抗催产素的作用，不延缓产程 答案：E 哌替啶不具有下列哪项作用 A.镇痛、镇静 B.欣快症 C.止咳 D.恶心、呕吐 E.呼吸抑制 答案：C 吗啡中毒死亡的主要原因 A.心源性哮喘 B.瞳孔缩小 C.呼吸肌麻痹 D.血压降低 E.颅内压升高 答案：C 吗啡对中枢神经系统的影响有 A.恶心、呕吐 B.镇咳作用 C.抑制呼吸作用 D.镇痛作用 E.欣快作用 答案：ABCDE 吗啡对胃肠道的影响是 A.兴奋胃肠道平滑肌 B.抑制消化腺的分泌 C.胆囊内压力升高 D.减慢胃排空速度 E.可导致便秘 答案：ABCDE 关于哌替啶论述正确的是 A.镇痛作用是吗啡的1／10 B.作用持续时间比吗啡短 C.成瘾发生较慢 D.戒断症状持续时间较短 E.不对抗催产素兴奋子宫的作用 答案：ABCDE 哌替啶对平滑肌的作用有 A.提高胃肠道平滑肌及括约肌张力 B.降低胃肠道平滑肌及括约肌张力 C.对抗催产素对子宫的兴奋作用 D.不对抗催产素对子宫的兴奋作用 E.治疗量对支气管平滑肌无明显影响 答案：ADE 2万家药店招聘，6万名药师求职，上康强医疗人才网 www.kq36.com
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