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2014年 执业西药师专业知识一药理学讲义第二十六章 抗心力衰竭药
2013-12-03
作者：康强药师网 ys.kq36.cn
来源: 康强药师网 ys.kq36.cn
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第二十六章 抗心力衰竭药 重点内容： 1.强心苷类药物 地高辛的药动学特点、药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及防治、给药方法及药物相互作用 2.作用于肾素－血管紧张素系统的药物 卡托普利、依那普利、西拉普利、福辛普利、氯沙坦抗心力衰竭的药理作用及临床应用 3.其他类 （1）卡维地洛抗心力衰竭的药理作用及临床应用 （2）噻嗪类药物抗心力衰竭的药理特点及主要机制、临床应用 （3）多巴酚丁胺抗心力衰竭的药理作用特点与临床应用 （4）米力农药理作用特点 心力衰竭，亦称慢性心功能不全（chronic cardiac insufficiency）：是一种超负荷心肌病。 由不同病因的心血管疾病（如心肌炎、心瓣膜病、高血压、甲状腺功能亢进、贫血等）发展到心脏受损，特别是心脏收缩和舒张功能受损，使心脏不能排出足量血液，以满足全身组织代谢的需要，导致血流动力学和神经-体液系统的异常改变，组织灌注量减少，肺循环和（或）体循环淤血的一组病理生理综合征。 一、心功能不全时神经-体液系统主要变化如下： 早期：适应代偿期，改善心脏泵血功能。通过神经-体液系统，调节心脏的收缩性、前后负荷、心率等。 病情恶化：适应不良、失代偿阶段，促使病情继续恶化。 ①交感神经系统：最为敏感。 早期：血浆去甲肾上腺素浓度升高： ●心率加快，心收缩力增强 ●外周血管收缩 →部分地代偿心功能不全引起的血流动力学异常。 后期：交感神经张力持续和过度******： file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/ksohtml/wps_clip_image-799.png →心脏功能进一步降低。 ②肾素-血管紧张素系统（RAS）： 交感神经张力增加→肾血流灌注减少→激活RAS→血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、醛固酮分泌增加→外周血管收缩，水钠潴留。 早期：部分代偿功能不全引起的血流动力学异常，如增加肾小球滤过率。 后期：水钠潴留过度，肾功能减退，出现水肿，心力衰竭恶化。 ③精氨酸血管升压素（AVP）： Ang Ⅱ浓度升高→神经垂体→释放精氨酸血管升压素→血管收缩→外周阻力增加；促进水钠滞留。 ④心房利钠因子（心钠素，ANF）：心脏分泌的激素，具有排钠、利尿、扩血管、改善肾脏灌流、抑制肾素和醛固酮的作用。 心功能不全时，ANF分泌增加，作用较弱，不能对抗交感神经系统、RAS的激活作用。 二、药物治疗： （1）传统： 正性肌力药：强心苷等，加强心收缩力，提高心排出量； 利尿药：消除水肿； 血管扩张药：降低心脏前、后负荷，改善血流动力学，降低左心室舒张末压。 （2）目前： ●RAS拮抗药：血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素Ⅱ-1受体（AT1受体）拮抗药； ●β受体阻断药。 →调整神经-体液系统的功能，保护衰竭的心脏，预防并逆转左心室肥厚，提高心力衰竭患者生活质量，延长患者生命，降低心力衰竭的病死率和改善预后。 治疗心力衰竭的药物主要有： ①强心苷类药，如地高辛； ②影响RAS系统的药物，包括：血管紧张素转化酶抑制药，如卡托普利、依那普利等；AT1受体拮抗药，如氯沙坦等； ③利尿药，如氢氯噻嗪、呋塞米等； ④非苷类正性肌力药，如米力农等； ⑤β受体阻断药，如美托洛尔等； ⑥血管扩张药，如硝普钠等。 第一节 强心苷类 强心苷是一类来自毛花洋地黄和紫花洋地黄的植物，具有强心作用的苷类化合物。 目前临床主要应用： ●地高辛（digoxin） ●洋地黄毒苷（digitoxin） ●毛花苷C（西地兰，lanatoside） ●毒毛花苷K（strophanthin K） 地高辛 【药代学】 地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷C和毒毛花苷K（strophanthin K）的主要药代动力学参数见表26-1。 表26-1 四种强心苷的药动学参数
可口服、静脉注射给药。口服时生物利用度约75％。影响因素： ●减少吸收：消化功能紊乱、同服考来烯胺等离子交换树脂、抗酸药等； ●增加吸收：同服广谱抗生素，杀死肠道细菌，减少地高辛的降解。 肝脏代谢，代谢物主要经肾小球滤过排泄，少量经肾小管分泌及重吸收。地高辛在肾功能正常的病人，作用持续时间中等。 洋地黄毒苷： 极性最低，口服可完全吸收。 血浆蛋白结合率很高。 主要由肝代谢，肾衰时对其消除几无影响，苯巴比妥可加速其代谢。 部分经胆道排泄入肠再次吸收，形成肝肠循环，作用维持长久。洋地黄毒苷t1／2长达7天，完全消除需2～3周。 毒毛花苷K： 极性大，口服吸收很少，需静注给药。血浆蛋白结合率极低。 几乎全部由肾排泄消除。作用持续时间短，t1／2大约19h，2～3天可完全消除，肾功能不良者易蓄积中毒。 【药理作用】 1.加强心肌收缩力 正性肌力作用：心肌收缩最高张力、**缩短速率提高，心脏收缩有力而敏捷。表现： ●左心室压力**上升速率增大，达到一定程度最高张力，所需时间减少； ●在心脏前后负荷不变的情况下，心脏每搏做功，明显增加。 特点： （1）衰竭心脏明显，具有选择性。 （2）作用是直接的，与交感神经递质及其受体无关。 强心苷对耗氧量的影响： file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/ksohtml/wps_clip_image-2845.png 原因： 正常人：强心苷加强心收缩力，对心室壁张力无明显影响，心率仅稍减弱，故总耗氧量增加。 心衰病人：心室壁张力提高，代偿性的心率加快→心肌耗氧量增加。 应用强心苷后： 心肌收缩力增强→增加心肌耗氧量。但是， file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/ksohtml/wps_clip_image-3106.png →心肌耗氧量降低。 对衰竭心脏，正性肌力作用、减少耗氧，提高心脏的工作效率。 2.减慢心率（负性频率作用） 慢性心功能不全时： 心搏出量不足→通过颈动脉窦、主动脉弓压力感受器的反射性调节→代偿性心率加快。 心率加快超过一定限度，结果：心脏舒张期过短。 回心血量减少，心排出量反而降低。 冠状动脉受压迫的时间较长，冠状动脉流量减少，不利于心肌的血液供应。 强心苷→心率减慢。原因：心收缩力增强，心排出量增加，反射性增强迷走神经活性、抑制交感神经活性。负性频率作用对心力衰竭病人十分有利。 3.对心肌电生理特性的影响 （1）传导性：减慢。 小剂量→增强迷走神经→Ca2+内流减少→房室结除极减慢，房室传导速度减慢； 较大剂量→抑制Na+，K+-ATP酶→心肌细胞内失K+→**舒张电位减小→减慢房室传导。 （2）自律性：室上降低、心室******。 治疗量：对窦房结、心房传导组织的自律性几无直接作用，间接地通过加强迷走神经活性，使自律性降低； 中毒量：直接抑制浦肯野纤维细胞膜Na+，K+-ATP酶，细胞内失K+，自律性******，易致室性早搏。 （3）有效不应期：房室结延长、房室肌缩短。 房室结：受迷走神经兴奋的影响，有效不应期延长。 心房肌：加速K+外流，复极化加速，有效不应期缩短； 心室肌及浦肯野纤维：抑制Na+，K+-ATP酶，**舒张电位减小，有效不应期缩短； 【作用机制】 细胞膜上Na+-Ca+交换系统，通过离子的浓度梯度、跨膜电位驱使，胞内Ca2+与胞外Na+进行交换，将胞内Ca2+排出细胞。 正性肌力作用的机制：强心苷→抑制Na+，K+-ATP酶活性→细胞内Na+增加→细胞外Na+与细胞内Ca2+交换减少→细胞内Ca2+增加。 file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/ksohtml/wps_clip_image-4016.png 【临床应用】 1.慢性心功能不全 强心苷疗效取决于：心肌的功能状况、心衰的病因。 （1）对伴有心房扑动、颤动的心功能不全疗效**。 （2）对心脏瓣膜病、先天性心脏病、心脏负担过重（如高血压）引起的心功能不全疗效良好。 （3）对甲状腺功能亢进、严重贫血、维生素B1缺乏引起的心衰疗效较差。因能量的产生或贮存发生障碍。 （4）对肺源性心脏病、活动性心肌炎，以及严重心肌损害引起的心功能不全，疗效也较差。因心肌伴有严重缺氧，能量产生有障碍。 （5）对机械性阻塞，如缩窄性心包炎、重度二尖瓣狭窄等引起的心衰，强心苷疗效很差或无效。因心室舒张受到限制，应进行手术治疗。 （6）对急性心力衰竭，或伴有肺水肿的病人，宜选用作用迅速的毒毛花苷K、毛花苷C静脉注射。待病情稳定后，改用口服地高辛维持。 2.某些心律失常 强心苷有抑制房室传导、减慢心率的作用，可用于治疗心房颤动、心房扑动和阵发性室上性心动过速。 （1）心房纤颤： 即心房肌发生细弱而不规则纤维颤动，频率每分钟达400～600次，心房过多的冲动经传导系统到达心室，引起心室频率过快，降低心室排血功能。 强心苷→减慢房室传导，阻止过多的冲动由心房传到心室→减慢心室频率→改善心室泵血功能。 对多数病人，不能消除房颤。 （2）心房扑动： 快速而规则的心房异位节律，每分钟250～300次，频率较心房颤动少。但心房过快的冲动易传到心室，引起心室率过快。 强心苷： ●缩短心房有效不应期，使扑动转变为颤动，颤动时的兴奋冲动较扑动弱。 ●抑制房室传导，使心室频率减慢。 无心衰存在的心房扑动，也是最有效的药物。 （3）阵发性室上性心动过速： 静注强心苷→增强迷走神经兴奋性、降低心房自律细胞的自律性→终止室上性心动过速。 强心苷有诱发心室颤动的危险，室性心动过速禁用强心苷。 【不良反应及防治】 地高辛等强心苷类的安全范围小，一般治疗剂量接近中毒剂量的60％，且病人个体差异大，毒性反应与心衰原有症状又不易区别，因此应用不当，易出现中毒反应。 应监测血药浓度，做到剂量个体化。地高辛血浓度超过3ng／ml，洋地黄毒苷超过45ng／ml，可确认为中毒。 强心苷中毒反应主要表现为：胃肠道、中枢神经系统、心脏三方面的毒性，其中心脏毒性是最严重的反应。 1.毒性反应 （1）胃肠道反应：可出现厌食、恶心和呕吐，是中毒的早期症状，少数出现腹泻。恶心、呕吐是由于强心苷兴奋延髓催吐化学感受区的结果。 应注意与心衰造成的心脏淤血表现的症状相区别。 （2）中枢神经系统反应：有头痛、眩晕、乏力、视觉模糊、神经痛、谵妄等症状。色视（多为黄视和绿视，可能与强心苷在视网膜分布较多有关）为严重中毒的信号。 （3）心脏毒性：是强心苷最主要、最危险的毒性反应。 过量的强心苷能提高心肌、特别是心室肌、异位节律点的自律性，过度抑制房室传导，出现各种类型的心律失常。 ●快速型心律失常：早搏，特别是室性早搏最常见，二联律是强心苷中毒的特征反应，三联律也可出现，严重时可发展为室性心动过速，甚至发展为心室颤动。 ●不同程度的房室传导阻滞，严重者可出现完全阻滞。 ●窦性心动过缓：降低窦房结自律性，引起窦性心动过缓，但窦性停搏少见。有时心率减慢至60次／分以下，应作为停药指征之一。 原因：主要与Na+，K+-ATP酶抑制，心肌细胞内失K+。 ●静息电位变小，接近阈电位；同时4相舒张期去极化速度增加，提高异位节律点的自律性。 ●膜电位降低，使0相去极化速度减慢，出现传导阻滞，在房室结最为明显。 2.中毒的防治 （1）预防： 根据病人的机体状况、近期是否用过长效强心苷等，选择适当制剂、用量及给药方法，减少中毒机会。 用药过程中应密切注意病人的反应，一旦出现中毒症状应立即停药。 （2）治疗： 钾盐：强心苷引起的快速型心律失常。钾盐对异位起搏点的自律性有显著抑制作用。但K+能直接减慢心率和传导速度，加重强心苷引起的传导阻滞，房室传导阻滞和心动过缓者不宜采用。 苯妥英钠、利多卡因等：对强心苷引起的快速型心律失常非常有效，既能降低异位节律点的自律性，又不抑制房室传导。苯妥英钠还可改善房室传导。 阿托品：强心苷引起的窦性心动过缓、传导阻滞。 考来烯胺：与洋地黄毒苷结合，阻断肝肠循环，减轻中毒。 地高辛抗体Fab片段：静脉注射，迅速与地高辛结合，解除地高辛对Na+，K+ -ATP酶的抑制。 【用法】 1.每日维持量疗法 适应症：病情不急的心功能不全。 每日给维持量，经4～5个半衰期，达稳态血药浓度，发挥治疗作用，可减少中毒发生率。如：地高辛，t1／240h，每日0.25mg（0.125～0.375mg），6～7日达到稳定而有效的治疗血药浓度。 肾功能减退者、老人宜减量。基本病因为缺血性心脏病、心肌病、肺源性心脏病等，对地高辛的耐受性降低，剂量也应酌减。 2.全效量后再用维持量法 适应症：对病情急，两周内未用过强心苷的病例。 在短期内给予能充分发挥**疗效的剂量，即全效量，在达全效量后，每日给一定量以维持药效。显效快，易引起强心苷中毒，临床已少用。例如：******口服给予地高辛0.25～0.5mg，以后每6～8h给予0.25mg，至总量l.25～2.5mg，达全效量，尔后每日给予0.125～0.5mg的维持量。 常用速效类，在24h内给完全效量，如去乙酰毛花苷C（1～1.2mg）、毒毛花苷K（0.25～0.5mg），待症状基本控制后给予地高辛维持。 第二节 血管紧张素转化酶抑制药及AT1受体阻断药 一、血管紧张素转化酶（ACE）抑制药 本类药物有：卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利、雷米普利、福辛普利等。它们治疗心力衰竭的基本作用相似。 【药理作用】 1.抑制ACE活性 （1）阻止血液循环、局部组织（心脏、血管等）中AngⅠ转化为Ang Ⅱ，对抗Ang Ⅱ收缩血管、醛固酮分泌增加等的作用。 （2）直接或间接通过代偿反应的减退，降低循环中儿茶酚胺水平、血管升压素含量。 （3）抑制缓激肽降解，提高其血浓度。缓激肽激活扩血管作用的PGI2、N0、血管内皮细胞超极化因子（EDHF）等的释放，发挥扩血管、降负荷作用，缓解心力衰竭症状。 2.抑制心肌及血管重构 心肌重构表现： 早期、中期：代偿适应阶段。肌细胞肥大，胞内收缩成分增多等，功能上正常。 晚期：进行性恶化过程。肌细胞继续肥大以至死亡，心肌及血管胶原含量增加，心肌间成纤维细胞、血管壁细胞增生，同时伴有左心室形态结构改变，心脏机械效能的减退，加剧心脏收缩、舒张功能障碍。 AngⅡ通过原癌基因（如c-myc、c-fos等）促进细胞生长、增殖，对心肌肥厚和血管重构发挥主导作用。 ACE抑制药减少AngⅡ的形成，能有效地防止和逆转心肌重构。 3.对血流动力学的影响 明显降低全身血管阻力、平均动脉压、肺楔压、右房压，增加心排出量，改善心脏的舒张功能，降低左室充盈压、左室舒张末压及容积。 降低肾血管阻力，增加肾血流量。 增强压力感受器的敏感性，减慢心率。 4.抑制交感神经活性作用 file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/ksohtml/wps_clip_image-7196.png →加重心肌负荷及心肌损伤。 ACE抑制药：通过抗交感作用。 ●降低血中儿茶酚胺的浓度，改善心肌功能； ●使下调的β受体恢复至正常； ●增加Gs蛋白量，提高腺苷酸环化酶活性、细胞内cAMP的浓度。 file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/ksohtml/wps_clip_image-7449.png 【临床应用】 与利尿药、地高辛合用，是治疗心力衰竭的基础药物。 ●能缓解心力衰竭的症状，提高生活质量； ●能降低心力衰竭的病死率和改善预后。 ●能逆转左室肥厚，防止心室的重构等。 二、AT1受体阻断药 AT1受体阻断药如：氯沙坦（tosartan）、缬沙坦（valsartan）等。 机制：阻断血管紧张素Ⅱ与受体的结合。 特点：对ACE途径产生的Ang Ⅱ，非ACE途径如糜酶（chymase）产生的Ang Ⅱ，均有阻断作用。 抗心力衰竭的作用，与ACE抑制药相似。 不增加缓激肽水平，减轻咳嗽、血管神经性水肿等副作用。 第三节 其他类药物 一、β肾上腺素受体阻断药 治疗慢性心功能不全的常规用药。 早期应用，改善心力衰竭的症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，改善预后，降低死亡率，且不良反应少。 ●卡维地洛（carvedilol），治疗效果较为显著 ●美托洛尔（metoprolol） ●比索洛尔（bisoprolol）等。 【作用机制】 1.β受体的上调作用 心力衰竭进程中： file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/ksohtml/wps_clip_image-8079.png 2.抑制RAS和血管升压素的作用 →扩张血管，减少水钠潴留，降低心脏的前后负荷，减少心肌耗氧量，改善心肌缺血。 →逆转和减慢心力衰竭患者的心肌肥厚、心肌重构及心脏纤维化。 3.改善心脏舒张功能 通过减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注，降低心肌的耗氧量，对心脏产生有益的保护作用。 4.抗心律失常作用 减少心力衰竭时心律失常的发生，可改善预后，降低心力衰竭时猝死的发生率。 5.抗生长和抗氧自由基作用 卡维地洛，兼有α受体阻断、抗生长和抗氧自由基，长期应用可降低心力衰竭患者的死亡率，提高生存率。 【临床应用】 用于心功能比较稳定的Ⅱ～Ⅲ级的心力衰竭患者，基础病因为扩张型心肌病者尤为适宜。 某些常规治疗心力衰竭方法无效时亦可试用。 应从小剂量开始，在严密观察下，逐渐增加剂量，用药初期可能引起病情加重，但随着用药时间的延长，心功能改善明显，平均奏效时间为3个月。 严重心动过缓、左心功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。 二、利尿药 心力衰竭时，血管壁内Na+含量增加，可通过Na+－Ca2+交换，增加血管平滑肌细胞内Ca2+的水平，促进血管收缩，增加对升压物质的反应性。 噻嗪类利尿药作用机制： ●促进Na+、水的排泄，减少血管内Ca2+的含量，血管壁的张力下降，外周阻力降低； ●减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉淤血、肺水肿和外周水肿。 应用： 用于轻、中度心力衰竭患者，左、右心室充盈量高的患者，对心力衰竭伴有水肿、明显淤血者尤为适用。 ●轻度心力衰竭，单独应用噻嗪类利尿药； ●中度心力衰竭，口服袢利尿药，或与噻嗪类和留钾利尿药合用； ●严重心力衰竭急性发作、慢性心力衰竭急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜静脉注射呋塞米。 留钾利尿药：作用较弱，多与其他利尿药如袢利尿药等合用。能有效拮抗肾素-血管紧张素激活所致醛固酮水平的升高，增强利尿效果、防止失钾，还可抑制胶原增生和防止纤维化。 电解质紊乱、酸碱平衡失调。噻嗪类与强效利尿药可增加钾的排出，应注意补钾。 三、磷酸二酯酶抑制剂 临床应用的有：米力农（milfinone）、维司力农（vesnafinone）等，属于双吡啶类衍生物。 作用：能选择性抑制PDE-Ⅲ活性，提高细胞内cAMP含量，产生心收缩力加强、扩张血管作用。 维司力农：激活细胞膜Na+通道，促进Na+内流；抑制K+通道，延长动作电位时程；增加cAMP的含量，促进Ca2+的内流；增加心肌收缩成分对Ca2+敏感性。 应用： 米力农用于严重心力衰竭者，作短期静脉给药的******正性肌力药，可明显改善心脏的收缩功能和舒张功能，缓解症状，提高运动耐力。 米力农后提高心力衰竭病死率，故米力农仅供短期静脉给药治疗急性心衰。 四、β受体激动药 β受体激动药通过激动β受体，提高腺苷酸环化酶活性，增加细胞内cAMP水平，Ca2+内流，从而增强心肌收缩力。 多巴酚丁胺（dobutamine）、扎莫特罗（xamoterol）、多巴胺等均能激动β受体，增强心肌收缩力，增加心排出量，改善心、肾功能，短期内应用可改善症状。 不降低心力衰竭患者的死亡率，心率加快，心肌耗氧量增加，易诱发心律失常。不宜用作心力衰竭的常规治疗。 例 题 A型题 1.主要经肝代谢的药物是 A.洋地黄毒苷 B.去乙酰毛花苷C C.地高辛 D.毛花苷C E.毒毛花苷K 答案：A 2.强心苷中毒出现哪种症状不宜给予钾盐 A.室性早搏 B.室性心动过速 C.房性心动过速 D.房室传导阻滞 E.二联律 答案：D B型题 A.地高辛 B.洋地黄毒苷 C.米力农 D.多巴酚丁胺 E.毒毛花苷K 1.血浆半衰期最长的强心苷 答案：B 2.半衰期30～36小时，最常用于口服的强心苷 答案：A 3.起效最快，半衰期最短的强心苷 答案：E 4.通过抑制磷酸二酯酶，升高cAMP水平，加强心肌收缩力的非苷类 答案：C 5.通过兴奋β受体，升高cAMP水平，加强心肌收缩力的非苷类 答案： D X型题 1.强心苷对心肌电生理的影响包括 A.降低窦房结和心房自律性 B.降低浦氏纤维自律性 C.减慢房室传导 D.缩短心房肌有效不应期 E.缩短心室肌有效不应期 答案：ACDE 2.卡托普利治疗心力衰竭的作用 A.抑制ACE活性 B.抑制心肌及血管重构 C.降低全身血管阻力，增加心排出量 D.增强压力感受器的敏感性，减慢心率 E.抑制交感神经活性作用 答案：ABCDE 2万家药店招聘，6万名药师求职，上康强医疗人才网 www.kq36.com
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