重点内容：
　　1.抗深部真菌感染药
　　两性霉素B、氟胞嘧啶、酮康唑、氟康唑、伊盐康唑的抗菌作用及临床应用
　　2.抗浅表真菌感染药
　　特比萘芬、咪康唑、克霉唑抗菌作用及临床应用
　　按真菌引起感染部位的不同，分为：
　　深部真菌感染：主要由致病性真菌所致，包括白色念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌和毛霉菌，它们属正常机体内菌群，在正常情况下不引起疾病，但长期大量使用广谱抗生素、激素、免疫抑制剂或机体免疫力低下时，方可致病。
　　白色念珠菌侵犯皮肤、口腔、肠道及阴道黏膜。
　　新型隐球菌侵犯呼吸道、中枢神经系统、骨、肌肉等处。
　　深部真菌危害大，常可危及生命，治疗药物有两性霉素B、三唑类抗真菌药物。
　　浅表真菌感染：由各种癣菌引起，如手足癣、体癣、头癣、黄癣，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，发病率高，常用治疗药物主要有灰黄霉素、制霉菌素、酮康唑，局部应用的有克霉唑和咪康唑等。
　　
　　

　　两性霉素B
　　两性霉素（amphotericin），从链丝菌培养液中提取的，其含A、B两种成分。因B成分抗菌作用强，而用于临床，故称两性霉素B，国产者称庐山霉素。
　　【体内过程】
　　口服、肌注均不易吸收，而且肌注刺激性大，故必须静脉滴注。一次静脉滴注有效浓度可维持24h以上。
　　蛋白结合率大于90%，体内分布以肝、脾为高，其次为肺、肾，不易透过血脑屏障。
　　消除缓慢，t1／2约在24～48h，3%～5%以原形从尿中排出。
　　【抗菌作用】
　　广谱抗真菌药：对新型隐球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌等有强大的抑制作用，高浓度呈杀菌作用。
　　机制：
　　选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合，在膜上形成微孔，从而增加膜的通透性，引起菌体细胞内容物（氨基酸、核苷酸、电解质等）外漏，导致真菌死亡。
　　两性霉素损伤细胞膜，使其他药物易进入真菌细胞内，与其他抗真菌药合用，可出现协同作用。
　　细菌胞浆膜内不含固醇类物质，对细菌、立克次体、病毒等无作用。
　　【临床应用】
　　治疗全身性深部真菌感染******药。
　　用于各种真菌性肺炎、心内膜炎、脑膜炎、尿路感染及败血症等。
　　中枢神经系统真菌感染，其他药物治疗无效时，把两性霉素B鞘内注射治疗列为一种选择。
　　口服仅用于肠道感染。
　　局部可用于眼科、皮肤科和妇产科的真菌病，指（趾）甲、皮肤黏膜等浅部真菌感染。
　　【不良反应】
　　静脉滴注不良反应：
　　●滴注开始或滴注后数小时，可发生寒战、高烧、头痛、恶心、呕吐、肌肉痉挛和低血压。
　　●静脉注射过快，可致惊厥、心律失常。
　　肾损害：主要中毒反应，并呈剂量依赖关系，80%患者发生氮质血症，尤其与氨基糖苷类、环孢素类合用，肾毒性增加。
　　贫血：肾小管损伤，红细胞生成素减少，红细胞膜受损。
　　应用时应注意：（1）滴注液应新鲜配制，（2）滴注前需给病人服用解热镇痛药、抗组胺药，滴注液中加生理量氢化可的松、地塞米松可以减轻反应；（3）定期作血钾，血、尿常规，肝、肾功能和心电图检查。
　　氟胞嘧啶
　　氟胞嘧啶（flucytosine），口服易吸收，1～2h血药浓度达峰值，t1／2为3～6h，可透过血脑屏障。以原形从尿排出。
　　抗深部真菌药。
　　●隐球菌、念珠菌、拟酵母菌等：抗菌活性较高。
　　●着色真菌、少数曲菌：有一定抗菌活性。
　　对其他真菌和细菌作用差。
　　抑菌剂，高浓度具有杀菌作用。
　　机制：通过真菌细胞的渗透系统进入细胞，转化为氟尿嘧啶，替代尿嘧啶进入真菌的RNA中；或代谢为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶合成酶，从而阻断核酸合成。
　　用于念珠菌、隐球菌感染。单用效果不如两性霉素B，且易产生耐药性。与两性霉素B合用，本品进入真菌细胞增多，可发挥协同作用。
　　不良反应：
　　胃肠道反应。一过性转氨酶升高，碱性磷酸酶升高，白细胞和血小板减少；
　　剂量过大时有肝损害、脱发、骨髓抑制等不良反应。
　　动物实验表明本药有致畸作用，孕妇及哺乳期妇女不宜使用。
　　唑类抗真菌药
　　人工合成的抗真菌药，包括：
　　咪唑类（imidizoles）：克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、布康唑和硫康唑等，主要作为局部用药，酮康唑为第一个可口服的抗真菌药，但存在许多缺点。
　　三唑类（triazales）：在咪唑环引入一个氮原子，即为三唑类，如氟康唑和伊曲康唑，可口服治疗全身真菌病。
　　均为广谱抗真菌药，对深部和浅部真菌均有效，对念珠菌属、着色真菌属、球孢子菌属、组织胞浆菌属、孢子丝菌属、新型隐球菌均有抗菌活性，但对毛霉菌无效。
　　机制：选择性抑制真菌细胞色素P450依赖性的14-α脱甲基酶，使14-α甲基固醇蓄积，细胞麦角固醇不能合成，细胞膜通透性改变，引起细胞内重要物质丢失，导致真菌死亡。
　　三唑类对真菌的细胞色素P450更具有特异结合力，对固醇合成的影响较咪唑类小。
　　本类药物在肝内代谢，主要经胆汁排出。
　　主要不良反应：贫血、胃肠道反应、皮疹等。
　　酮康唑（ketoconazole），1981年用于临床的口服广谱抗真菌药。
　　口服易吸收。降低胃液酸度，可减少酮康唑吸收，因此不能与抗酸药、胆碱受体阻断药、H 2受体阻断药同服。胃酸缺乏者，可将药片溶于4ml的0.2mol／L盐酸中，用水稀释后服下。
　　血浆蛋白结合率高达80%以上，而且不易进入脑脊液，血浆t 1／2为7～9h。经肝代谢，由胆汁排泄。
　　特点：对念珠菌、浅表癣菌有强大的抗菌力，对多种浅表真菌病的疗效相当于或优于灰黄霉素、两性霉素B、咪康唑。
　　临床：口服治疗多种浅部真菌病，也用于全身性真菌病，伊曲康唑取代。
　　不良反应：胃肠道反应，血清转氨酶升高，偶有严重肝毒性及过敏反应等。肝毒性是严重的虽发病率低，但可致死。妊娠哺乳的妇女禁用。
　　氟康唑（fluconazole），新型三唑类抗真菌药。
　　口服吸收良好，生物利用度可达90%以上。口服150mg于1.5～2h达血药峰浓度。可口服、注射。
　　蛋白结合率低，体内分布广。真菌性脑膜炎患者的脑脊液中药物浓度可达血中浓度的80%。
　　体内代谢甚少，约90%以原形经尿排出，血浆t 1／2约30h。
　　抗菌谱与酮康唑相似：体外抗真菌作用，不及酮康唑；体内抗真菌作用，比酮康唑强10～20倍。
　　临床：用于治疗深部真菌病，如隐球菌脑膜炎、心内膜炎、肺及尿路感染，治疗中枢神经系统、尿路感染较为理想的药物。
　　不良反应：最低。
　　有轻度恶心、腹痛、腹泻等消化系统反应，过敏反应，中枢神经症状有头痛、头晕、失眠。个别艾滋病、肿瘤患者可见肝、肾、造血功能异常。
　　孕妇慎用，哺乳期妇女及儿童禁用。
　　伊曲康唑（intraconazole），新的三唑类广谱抗真菌药。
　　具有高亲脂性，广泛分布于各组织、器官中，蛋白结合率高。
　　t1／2为20h左右。主要在肝内代谢，代谢为有抗菌活性的羟基伊曲康唑，血药浓度是原形药的2倍。
　　抗菌谱相似于酮康唑，但作用较强。对组织胞浆菌、类球孢子菌、芽生菌、念珠菌、隐球菌、曲菌和球孢子菌等感染有良好的作用。
　　对暗色孢子科真菌、孢子丝菌、不危及生命的芽生菌、组织胞浆菌属，******药物。
　　对曲霉菌、新型隐球菌有效，但效果不及两性霉素B、氟康唑。
　　临床：
　　●浅表真菌感染：如体癣、股癣、头癣、甲癣（效果好），其疗效优于灰黄霉素。
　　●肝部和深部真菌感染：如系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病等。
　　副作用小，主要为胃肠道反应，头晕、头痛、瘙痒等。偶见肝毒性。孕妇禁用。
　　
　　

　　
　　特比萘芬
　　特比萘芬（terbinafine，TBF），属丙烯胺类合成口服抗真菌药。
　　口服吸收迅速，在肝脏首过消除，使其进入血液循环的量约为给药的40%。
　　广泛分布全身组织，很快弥散和聚集于皮肤、指（趾）甲和毛发等处，缓慢释放和排除，患者皮肤角质中维持高浓度时间长。
　　在肝脏代谢，经肾脏排泄，无蓄积作用。
　　浅部真菌：对皮肤真菌、曲霉菌、皮炎芽白菌、荚膜组织胞浆菌有杀菌作用，对皮肤癣菌有杀菌作用，对念珠菌有抑制作用。
　　机制：选择性抑制真菌膜的角鲨烯环氧化物酶，抑制麦角固醇合成，使真菌死亡。
　　用于皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、股癣、手癣、足癣效果好。
　　不良反应轻，本药不作用于细胞色素P450，所以不产生严重的不良反应。有消化道反应、头痛、乏力及暂时性肝酶升高。
　　咪康唑
　　咪康唑（二氯苯咪唑，miconazole），口服吸收差，不易透过血脑屏障，生物利用度约在25%～30%之间，t1／2约24h。
　　广谱，对深部真菌、部分浅表真菌具有良好抗菌作用：
　　静脉给药：用于治疗多种深部真菌感染，用于两性霉素B无效或不能耐受的病例。
　　局部：治疗皮肤黏膜、指（趾）甲真菌感染，其疗效优于克霉唑、制霉菌素。
　　不良反应有恶心、呕吐、过敏反应等。
　　静脉给药不良反应多，可出现畏寒、发热、静脉炎、贫血、心律不齐，可致血栓静脉炎。临床用药剂量应随病原真菌而异。
　　妊娠妇女和未满周岁小儿禁用。
　　克霉唑
　　克霉唑（三苯甲咪唑，clotrimazole），最早用于临床的广谱抗真菌药。
　　●浅表真菌感染：疗效与灰黄霉素相似，但对头癣无效。
　　●深部真菌：作用不及两性霉素B。
　　局部：治疗浅表真菌病、皮肤黏膜的念珠菌感染，如体癣、手足癣、耳道及阴道霉菌病。
　　灰黄霉素
　　灰黄霉素（griseofulvin），灰黄青霉菌培养液中提取制备而得。
　　口服后主要在小肠上部吸收。吸收程度：
　　●与原料粉末颗粒大小有关，极细颗粒（2.7μm）比细颗粒（10μm）吸收完全；
　　●油脂食物，促进胆汁分泌，提高灰黄霉素在消化液中的溶解度，促进药物吸收
　　吸收后分布于全身各组织，其中以皮肤、毛发、指（趾）甲、肝、脂肪、骨骼肌中含量高。因该药对表皮角质穿透力差，外用无效。
　　tl／2约14h。
　　大部分在肝内代谢为6-去甲基灰黄霉素而灭活。肝药酶诱导剂可加速本品在肝灭活，使疗效减弱。本品可促进抗凝药代谢，使抗凝药的作用降低。
　　原形药自尿中排泄不足10%，约30%随粪便排泄。
　　抗浅表真菌药，对各种皮肤癣菌均有强大的抑制作用。
　　灰黄霉素对病变组织的亲和力较大，沉积在新生皮肤上，能与角蛋白牢固结合，可以防止新生皮肤再被感染。
　　机制：化学结构类似于核酸的主要成分鸟嘌呤，而竞争性地抑制鸟嘌呤进入DNA分子，干扰DNA合成，使真菌细胞生长抑制；或与干扰真菌微管蛋白聚合作用有关。
　　临床：主要用于治疗各种癣菌病，如体癣、股癣、甲癣等，尤对头癣疗效显著，为******药。疗程2～3周，治愈率可达90%以上。但对指（趾）甲癣效果差，疗程6～12个月，而且常易复发或再感染。
　　不良反应多见，但不严重。主要表现胃肠道反应、神经系统反应，有恶心、呕吐、嗜睡、眩晕、视觉模糊或失眠等。
　　动物实验证实有致畸作用。
　　制霉菌素
　　制霉菌素（nystatin），由链丝菌或放线菌所产生的多烯类抗生素，既能抑制又能杀灭真菌。
　　化学结构、体内过程、抗菌作用与两性霉素B基本相同，但作用较弱，毒性更大，不作注射用。
　　口服难吸收，对全身真菌感染无治疗作用。但可用于肠道念珠菌病，预防长期使用广谱抗生素所引起的真菌性二重感染。
　　局部用药，对皮肤、口腔、阴道念珠菌及阴道滴虫病有效。
　　口服大剂量可引起食欲不振、呕吐、腹泻等胃肠道的反应。阴道用药可致白带增多。
　　例题：
　　A型题
　　1.咪唑类抗真菌药的作用机制是
　　A.竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子，干扰DNA合成
　　B.替代尿嘧啶进入DNA分子中，阻断核酸合成
　　C.抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成
　　D.选择性与细胞膜的麦角固醇结合，增加膜的通透性
　　E.选择性抑制细胞色素P450依赖性的14-α脱甲基酶

　　答案：E
　　X型题
　　1.对深部真菌有效的药物有
　　A.酮康唑
　　B.氟康唑
　　C.克霉唑
　　D.两性霉素
　　E.灰黄霉素
　　
　　答案：ABCD
　　2.酮康唑的特点有
　　A.对念珠菌和表浅真菌有强大的抗菌力
　　B.口服易吸收
　　C.血浆蛋白结合率高达80%以上
　　D.与抗酸药同服可增加其吸收
　　E.偶有严重的肝毒性及过敏反应
　
　　答案：ABCE
　　3.主要用于治疗浅表真菌感染的药物有
　　A.灰黄霉素
　　B.两性霉素B
　　C.克霉唑
　　D.伊曲康唑
　　E.特比萘芬
　
　　答案：ACDE