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2014年 执业西药师专业知识一药理学讲义第十五章 抗恶性肿瘤药
2013-12-03
作者：康强药师网 ys.kq36.cn
来源: 康强药师网 ys.kq36.cn
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第十五章 抗恶性肿瘤药 重点内容： 1.分类与机制 2.干扰核酸生物合成的药物 3.直接破坏DNA并阻止其复制的药物 4.干扰RNA转录的药物 5.影响蛋白质合成和功能的药物 6.激素类药物 氨鲁米特、他莫昔芬、氟他胺的临床应用 恶性肿瘤也称癌症，是机体某些细胞无节制、快速增殖，并向其他组织扩散的疾病，是目前主要的致死原因。 第一节 抗恶性肿瘤药物作用机制和分类 抗肿瘤药物作用的细胞生物学机制： file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/ksohtml/wps_clip_image-376.png 肿瘤细胞群包括： file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/ksohtml/wps_clip_image-532.png 依据抗肿瘤药物作用的周期，分为： 周期特异性抗肿瘤药物：作用于增殖细胞群的S期。肿瘤细胞分裂增殖快，能量代谢/物质代谢，如DNA复制、RNA转录、蛋白质合成速度，比正常细胞迅速。特点： （1）对处于增殖周期的细胞有作用，对静止期肿瘤细胞基本没有作用。 （2）对增殖缓慢的正常细胞作用轻微，具有相对的选择性，毒性略低。 周期非特异性抗肿瘤药：对增殖细胞群、非增殖细胞群均有作用。特点： （1）对增殖、非增殖周期的细胞都有抑制或杀灭作用。 （2）对正常细胞也有很大的杀伤力，因此毒性大。 抗肿瘤药物的分类方法有多种。按药物作用机制，可分为以下五类： （一）干扰核酸（DNA、RNA）生物合成的药物 通过抑制核酸合成中的酶，或作为伪底物掺入核酸，从而影响核酸的功能。 根据其干扰核酸合成的环节不同，可进一步分为： 1.胸苷酸合成酶抑制剂（抗嘧啶药）：氟尿嘧啶（5－Fu）。 2.嘌呤核苷酸合成抑制剂（抗嘌呤药）：巯嘌呤（6－MP）。 3.二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤（MTX）。 4.核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲（HU）。 5.DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（Ara-C）。 file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/ksohtml/wps_clip_image-1196.png （二）直接破坏DNA结构和功能的药物 通过共价键直接与核酸结合，使DNA链交连或断裂，破坏DNA功能。 （三）干扰RNA转录的药物 本类药物可嵌入DNA碱基对中，阻碍RNA转录。 （四）影响蛋白质合成和功能的药物 干扰氨基酸供应，干扰细胞内蛋白质的合成和装配。（五）影响体内激素平衡的药物 因某些肿瘤的生长依赖于体内激素水平，本类药物通过改变激素平衡而发挥作用。 第二节 常用抗肿瘤药物 一、干扰核酸生物合成的药物 也称抗代谢药，为周期特异性药物，主要作用于细胞周期中的DNA合成期（S期）。 化学结构与细胞生长繁殖所必需的物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，能竞争性地拮抗相关的物质代谢，干扰DNA的正常生物合成。 氟尿嘧啶 【体内过程】 氟尿嘧啶（fluorouracil，5-氟尿嘧啶，5-Fu），口服吸收不完全，生物利用度低，需静注、静滴给药。 静注后迅速分布到全身各组织，易通过血脑屏障。 主要在肝代谢灭活后排出。 【临床应用】 用于乳腺癌、胃肠道肿瘤手术后的辅助治疗。 也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤。 【不良反应】 消化道反应：如恶心、呕吐、腹泻等。 其他不良反应：指甲变化、皮炎、皮肤色素沉着和萎缩、急性和慢性结合膜炎、心肌缺血、肝损害等。 甲氨蝶呤 【体内过程】 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），口服吸收良好，但常规为静脉给药。 血浆蛋白结合率约50％，不易通过血脑屏障。 大部分以原形经肾排出，少量可经胆管从粪便排出。 【药理作用】 与二氢叶酸还原酶有高亲和力和抑制力，阻止二氢叶酸还原成四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷酸、嘌呤核苷酸的合成中止。 抗瘤谱狭窄，主要作用于细胞周期S期，属于周期特异性药物。 【临床应用】 用于儿童急性淋巴性白血病，绒毛膜上皮癌有较好疗效。 也用于乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌、头颈部肿瘤等。 临床常大剂量使用MTX，为保护正常的骨髓细胞，可补充甲酰四氢叶酸作为救援剂。 【不良反应】 主要为骨髓和胃肠道毒性。 骨髓抑制：主要表现为白细胞减少，对血小板也有一定影响，严重时全血象下降。 胃肠道反应：主要为口腔炎、胃炎、腹泻和便血。 其他有脱发、皮炎、间质性肺炎、肾毒性、流产、畸胎等。大剂量长期用药可引起肝肾损害。 巯嘌呤 【体内过程】 巯嘌呤（mercaptopurine，6-巯基嘌呤，6-MP），口服吸收不完全，在肝脏有首过消除，口服生物利用度在5％～37％之间，个体差异大。静注血浆半衰期约50min。 主要在肝代谢，少部分以原形由尿排出。 【药理作用】 嘌呤类拮抗剂。 6-MP体内→6-巯肌苷酸→抑制肌苷酸转变为腺苷酸、鸟苷酸→干扰嘌呤代谢→阻碍DNA的复制，也可影响RNA转录。 【临床应用】 用于治疗急性淋巴细胞性白血病，单独使用可使25％的儿童和10％的成人完全缓解。 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎有一定疗效。 对慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病等基本无效。 作为免疫抑制剂，用于肾病综合征、红斑狼疮等自身免疫性疾病以及器官移植。 【不良反应】 主要毒性为骨髓抑制，但发生比叶酸拮抗剂类缓慢得多。 成人中厌食、恶心或呕吐的发生率约为25％，胃炎和腹泻罕见。儿童的胃肠道反应比成人少见。约1／3成人可发生黄疸。 羟基脲 【体内过程】 羟基脲（hydroxycarbamide，hydroxyurea，HU），口服吸收迅速，能透过血脑屏障，主要经肾排泄。 【药理作用】 羟基脲→抑制核苷二磷酸还原酶活性→核糖核酸还原转化为脱氧核糖核酸受阻→DNA生物合成受抑制。 选择性杀灭S期细胞，是周期特异性药物。 【临床应用】 主要治疗慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多、头颈癌、卵巢癌等。 【不良反应】 主要为骨髓抑制，其他有胃肠道反应、皮肤反应、肾功能受损、肺水肿、中枢神经系统紊乱等。 阿糖胞苷 【体内过程】 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C），口服易破坏，一般静注或静滴给药。给药后迅速分布于组织。 大多数在体内经脱氨基，成为无活性的阿糖尿苷后自尿排出。 【药理作用】 Ara-C体内→二磷酸、三磷酸核苷酸（AraCDP和AraCTP）→AraCTP→强力抑制DNA多聚酶→抑制细胞的DNA合成，干扰DNA修复→细胞死亡。 S期细胞周期特异性药物。 【临床应用】 治疗急性非淋巴细胞性白血病******药物，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效，与其他药物联合应用时效果更佳。 【不良反应】 不良反应主要为骨髓抑制。此外，可出现恶心、呕吐、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损。 替加氟 替加氟（tegafur，喃氟啶，TGF），氟尿嘧啶的四氢呋喃衍生物，在体内经肝药酶作用缓慢转变为氟尿嘧啶而起作甩。 作用与用途与氟尿嘧啶相同。 骨髓抑制作用较氟尿嘧啶轻。神经毒性较大，常出现精神状态改变和小脑性共济失调。胃肠道反应与氟尿嘧啶相似。 二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物 （一）烷化剂 作用机制相似，可产生高活性的烷化基团，烷化基团化学性质活泼，很快即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等发生反应，从而改变其结构和功能，产生DNA链内和链间的交叉连接，干扰转录和复制。 还能使核苷酸发生配对错误，使细胞的分裂增殖受到抑制，或引起细胞死亡。 细胞周期非特异性药物，能杀伤静息期和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活力更强。 本类药对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故毒性大。 氮芥 氮芥（chlormethine，nitrogenmustard），为最早应用于临床的烷化剂。化学性质活泼，在体内迅速生成高化学活性物质。 起效迅速，作用维持较久，选择性低，对各期细胞（包括静止期细胞）亦有杀灭作用。 主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌，疗效较好，也可用于头颈部肿瘤的治疗。 局部刺激性大，接触皮肤和黏膜可致组织发泡、糜烂和坏死，因此不能口服、皮注和肌注，只能静注或腔内注射。 消化道症状是常见的不良反应，严重的不良反应为骨髓抑制，抑制程度与剂量相关。 环磷酰胺 【体内过程】 环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX），口服吸收良好，1h血药浓度达到峰值。 肝和肿瘤组织内分布浓度较高，可通过血脑屏障。 环磷酰胺在肝脏代谢，经肾排泄，其中约30％排出物为原形或活性代谢物，对肾脏和膀胱有刺激性。 【药理作用】 本品原形无活性。 CTX→肝P450酶代谢→4-羟基环磷酰胺→靶组织→结构互变成为醛磷酰胺→自发裂解→磷酰胺氮芥→对DNA有烷化作用，破坏DNA的结构和功能。 周期非特异性药物，抑瘤作用明显，毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高。 对淋巴细胞有明显的抑制作用，也用作免疫抑制剂。 【临床应用】 抗瘤谱广，临床应用较多。 对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病效果较好。 亦用于妊娠绒毛膜上皮癌，脑、颈、乳腺、子宫内膜、肺、前列腺和卵巢等部位的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。 【不良反应】 胃肠道反应：如恶心呕吐、胃肠道黏膜溃疡等，但比氮芥轻。 抑制骨髓：造成白细胞显著下降。 出血性膀胱炎：本品较特殊的不良反应，与其代谢物丙烯醛自尿中排出有关，较为严重且有血尿。大量补充液体和使用巯乙磺酸钠可降低发生率，减轻症状。 病人还可出现脱发、肝功能损害、皮肤色素沉着、心肌损害等。 本品有致癌、致畸和致突变作用。 白消安 白消安（busulfan，BUS），在常规剂量下仅抑制骨髓，低剂量选择性抑制粒细胞生成，剂量增大也抑制血小板和红细胞，对淋巴细胞的抑制作用很弱。 临床：治疗慢性髓性白血病，效果显著，但对该病的急变期、急性粒细胞性白血病无效。 不良反应：主要为骨髓抑制，偶见出血、再生障碍性贫血、恶心、呕吐、腹泻、阳痿、不育、停经、畸胎。大剂量可引起肺纤维化等。 烷化剂类还有： 卡莫司汀（earmustine，卡氮芥）、洛莫司汀（10mustine，环己亚硝脲）、司莫司汀（semustine）：抗瘤谱较广，易通过血脑屏障。适用于治疗脑瘤、恶性肿瘤的脑转移，对霍奇金瘤疗效明显，对黑色素瘤和胃肠道肿瘤亦有一定疗效。 达卡巴嗪（dacarbazine，氮烯眯胺）：临床用于联合其他药物治疗恶性黑色素瘤、霍奇金病和成人肉瘤。 （二）抗肿瘤抗生素 丝裂霉素 【药理作用】 丝裂霉素（mimmycin，MMC），为从链霉菌培养液中得到的一种抗生素。 含有烷化作用的活性基团，可与DNA上的嘌呤形成交叉连接，抑制DNA合成，还可引起DNA单链断裂和染色体断裂。 有广谱抗瘤作用，是一种细胞周期非特异性的药物。 是较强的放射增敏剂。 有抗菌作用，对革兰阳性菌的作用比对革兰阴性菌的作用强。 【临床应用】 主要用于治疗各种实体瘤，与氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂等联合应用，治疗胃癌、肺癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌和膀胱癌等。 【不良反应】 持久的骨髓抑制。恶心、呕吐、腹泻、胃炎、皮炎、发热和不适等亦有发生。 最危险的毒性表现为溶血性尿毒综合征，当总剂量高于70mg／m 2时，肾衰的发生率高达28％。 博来霉素类 【药理作用】 博来霉素（bleomycin），从放线菌培养物中分离到的水溶性混合物。 平阳霉素（pingyangmycin），从我国浙江平阳土壤中的放线菌培养物分离到的抗生素。 两者仅各组分间比例不同，作用机制相同。经活化可产生活性氧或游离基，将DNA氧化，使单链或双链DNA断裂，阻断DNA的复制，使细胞停留于G 2期。 【临床应用】 对睾丸、卵巢的生殖细胞肿瘤效果良好。治疗睾丸癌时与长春碱、顺铂合用，使部分患者获得完全缓解。 与顺铂或其他药物合用，对头颈部、皮肤、消化道、生殖道的鳞状上皮细胞癌，恶性淋巴瘤也有较好疗效。 【不良反应】 对骨髓抑制很轻。 有显著的皮肤、黏膜毒性，可导致皮肤过度色素沉着、角质化和溃疡。 肺毒性是本品的最严重的毒性。 （三）铂类化合物 顺铂 【体内过程】 顺铂（eisplatin，顺氯氨铂，DDP），静注后，迅速分布到全身，其中肾、肝、小肠、睾丸药物浓度较高，不易透过血脑屏障进入中枢神经系统。 血浆蛋白结合率超过90％，经肾缓慢排泄，24h内排出约25％。 【药理作用】 顺铂进入细胞后，与DNA发生反应，形成DNA内两点或两链的交叉连接，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和错码，抑制细胞有丝分裂。 作用较强而持久。 ******谱较广，细胞周期非特异性药物。 顺铂还可能具有放疗增敏作用。 【临床应用】 联合用药治疗睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈部癌、骨髓瘤、非小细胞肺癌和胃癌等。 本品与常用抗生素******药物无交叉耐药性。 【不良反应】 肾功能损害较常见，可通过常规使用利尿药缓解。 耳毒性，导致耳鸣、高频听力减退等，重复用药可加剧，儿童对此更敏感。 卡铂 卡铂（carboplatin，碳铂，顺二氨环丁烷铂），第二代铂类化合物。 作用机制、适应证与顺铂相同，具有抗瘤活性较强、毒性较低的特点。 肾毒性轻微且不常见，耳毒性和神经毒性罕见。 骨髓抑制比顺铂强，是剂量限制性毒性。 与顺铂有交叉抗药性。 奥沙利铂 奥沙利铂（oxaliplatin），第三代铂类******药。 用于乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、睾丸癌、中枢神经系统肿瘤等。与其他作用环节的******药合用可以大大提高治疗效果。 未见肾毒性。主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、轻度骨髓抑制。 （四）拓扑异构酶抑制剂 拓扑异构酶的作用是打开DNA超螺旋，参与DNA复制、重组、修复和转录过程。 抑制拓扑异构酶可阻断DNA的复制、修复，导致DNA断裂破坏等。 喜树碱类化合物 喜树碱类化合物，包括：喜树碱（camptothecin）、羟喜树碱（hydroxycamptothecin）、拓扑特肯（拓扑替康，topotecan）、依林诺特肯（irinotecan）。 机制：特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，产生DNA断裂，使肿瘤细胞死亡。 主要作用于S期。 与其他常用******药无交叉耐药性。 临床：用于胃癌、肠癌、直肠癌、肝癌、头颈部癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌，急、慢性粒细胞性白血病的治疗。 表鬼臼脂素 <epipodophyllotoxins） 包括：依托泊苷（etoposide）、替尼泊苷（teniposide），均为鬼臼脂素的半合成衍生物。 抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，干扰该酶对DNA链断裂的重新连接，导致DNA链断裂，细胞死亡。 主要杀伤S期和G 2期的细胞。 ******谱较广。 临床：用于小细胞肺癌、睾丸癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤、膀胱癌、肝癌，急性非淋巴细胞白血病。 三、干扰RNA转录的药物 放线菌素D 【体内过程】 放线菌素D（dactinomycin D），口服吸收差，需静注给药。静注后迅速分布到全身组织，其中肝、肾浓度最高。不易透过血脑屏障，约50％以原形经胆道排泄。 静注时外漏，可致局部组织坏死。 【药理作用】 可嵌入到DNA中的鸟嘌呤、胞嘧啶之间，形成稳定的复合物，阻断了RNA多聚酶对DNA的转录。 通过游离基中介，或通过Ⅱ型拓扑异构酶（TopoⅡ）的作用，引起单链DNA断裂。 细胞周期非特异性药物，主要作用于G 1期，已知最强的******药之一。 【临床应用】 最主要的用途：放疗、手术后，与长春新碱、环磷酰胺等合用治疗间充质细胞瘤。 对卡波齐（Kaposi‘s）肉瘤、软组织肉瘤、内皮细胞骨髓瘤（Ewing‘s tumor）和其他肉瘤也有缓解作用。 【不良反应】 抑制骨髓，使血小板、粒细胞减少。 蒽环类抗肿瘤抗生素 包括多柔比星（doxorubicin，阿霉素）、柔红霉素（daunorubicin）、伊达比星（idarubiein）等。作用机制基本相似。 【体内过程】 静脉给药后，迅速分布到全身，心、肾、肺、肝和脾较多，不易透过血脑屏障，可通过胎盘。 主要在肝代谢，代谢产物主要经胆汁排出。 【药理作用】 抗瘤作用机制复杂。 ● 药物分子嵌入到DNA的双链中，形成稳定复合物，影响DNA的功能，阻止DNA复制和RNA的转录； ● 抑制TopoⅡ功能，引起DNA断裂； ● 形成自由基，造成细胞膜及其他细胞器的损伤。 周期非特异性药物，但S期细胞最敏感。 具有免疫抑制和抗菌作用。 长期应用易产生耐药性，包括本类药物之间的交叉耐药性，以及对长春碱、长春新碱的交叉耐药性。 【临床应用】 柔红霉素：治疗急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病效果良好，与阿糖胞苷合用是治疗成人急性髓性白血病的******方案之一。 多柔比星：对急性白血病、恶性淋巴瘤有效。与柔红霉素不同，多柔比星对其他实体瘤也有效，尤其是乳腺癌。 【不良反应】 毒性大，对骨髓有明显的抑制，引起白细胞减少。 心脏毒性：是此类药物独特的不良反应。心脏毒性与总累计剂量密切相关，因此应限制总剂量。 其他不良反应尚有恶心、呕吐、口炎、脱发、高热等。 本类药物还有：阿柔比星（aclarubicin）、米托蒽醌（mitoxantrone）、表柔比星（epirubicin，表阿霉素）。 四、影响蛋白质合成与功能的药物 长春碱类 主要有长春碱（vinblastine，VLB）、长春新碱（vineristine，VCR）、长春瑞滨（vinorelbine，NVB）、长春地辛（vindesine，VDS）等。作用机制相似。 【体内过程】 口服吸收差，静注后分布于全身。经肝代谢，经胆汁或尿排出。 【药理作用】 与微管蛋白结合，阻止微管装配，阻碍纺锤体形成，使细胞分裂停止于M期。 M期细胞周期特异性药物。 大剂量长春新碱亦可杀伤S期细胞。 各药之间无交叉耐药性。 【临床应用】 长春碱：与顺铂、博来霉素合用，是治疗睾丸癌的******，也用于急性白血病、霍奇金病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等。 对乳腺癌、脑瘤、头颈部癌、卵巢癌、肾母细胞癌、肺癌、口咽部癌、恶性黑色素瘤以及皮肤癌等有一定疗效。 长春新碱：主要用于治疗急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病和恶性淋巴瘤。单独使用对儿童急性淋巴细胞性白血病的完全缓解率达50％，与泼尼松合用疗效更高。 长春地辛：骨髓抑制介于长春碱和长春新碱之间，主要用于耐药的急性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病的突发危象，也适用于长春碱治疗的肿瘤。 【不良反应】 长春碱的不良反应主要为骨髓抑制，表现为白细胞减少、血小板减少，因而限制了其用量。 其他不良反应有脱发、恶心、呕吐、腹泻、皮炎、静脉炎以及神经症状如感觉异常、惊厥等。 紫杉醇 紫杉醇（paelitaxel），为短叶紫杉或红豆杉中提取分离的活性成分。难溶于水，制剂中含赋形剂，是引起过敏反应的主要原因。 【药理作用】 与细胞中微管蛋白结合，促使细胞中微管装配，抑制微管解聚，导致纺锤丝和纺锤体不能形成，从而阻断细胞的有丝分裂，使之停止于G 2晚期和M期，发挥抗肿瘤作用。 长期使用可出现耐药性。 【临床应用】 治疗卵巢癌、乳腺癌的一线药物。 临床试验表明，紫杉醇对黑色素瘤、头颈部肿瘤、咽喉癌、膀胱癌等也有效。 【不良反应】 毒性反应主要为骨髓抑制，引起白细胞减少，此外还有神经毒性和心脏毒性，出现指端麻木、灼烧感等。 三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱 三尖杉酯碱（harringtonine，HRT）、高三尖杉酯碱（homoharri“gtonine），是从三尖杉属植物中提取的生物碱。 药理作用：抑制真核细胞蛋白质合成的起始阶段，使多聚核糖体分解，释放出新生肽链，抑制有丝分裂。周期非特异性药物。 临床：用于急性粒细胞性白血病效果良好，对其他各型白血病、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、肺癌、绒癌和恶性葡萄胎等也有较好疗效。 不良反应表现为骨髓抑制、心脏毒性，消化道反应如恶心、呕吐、口干、厌食等。 门冬酰胺酶 门冬酰胺是细胞生长必须的氨基酸，某些肿瘤细胞（如淋巴细胞性白血病细胞）缺乏门冬酰胺合成酶，不能自身合成门冬酰胺，须从外界摄取。 机制：门冬酰胺酶（asparaginase）→催化门冬酰胺分解→肿瘤细胞不能得到足够的门冬酰胺→阻断其蛋白质合成→抑制细胞生长→导致细胞死亡。 正常细胞能合成门冬酰胺，基本不受影响。对正常细胞和肿瘤细胞有一定选择性。 用于急性淋巴细胞性白血病，常与甲氨蝶呤、多柔比星、长春新碱或泼尼松合用。合用时用药的先后次序非常重要，可影响疗效。 常见的不良反应为荨麻疹、过敏性休克等，其他有低蛋白血症、高血糖、出血倾向等。 五、激素类抗肿瘤药物 乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤、睾丸癌、甲状腺癌等都与相应激素失调有关。 用激素或其拮抗剂调节体内激素水平，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不赶反应。 激素作用广泛，不良反应较多，应用时需特别注意。 氨鲁米特 氨鲁米特（aminoglutethimide）：降低体内雌激素水平。 机制：（1）抑制肾上腺皮质激素合成，阻止雌激素产生；（2）诱导P450酶，促进包括雌激素在内的药物代谢。 临床：主要用于晚期、转移性乳腺癌的治疗，尤其是含有雌激素受体肿瘤。但目前逐渐被他莫昔芬取代。 他莫昔芬 【体内过程】 他莫昔芬（tamoxifen），口服吸收稳定，3～7小时达峰浓度，经肝代谢后，由胆汁经粪便排出。 【药理作用】 竞争性雌激素受体拮抗剂，与雌激素受体结合，抑制激素依赖性乳腺肿瘤细胞的生长。 抑制肿瘤周围组织产生胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factorl，IGF-1），抑制肿瘤细胞生长。 【临床应用】 用于治疗雌激素受体阳性的晚期乳腺癌，是停经后晚期乳腺癌的******药物。与雄激素疗效相同，但无后者的男性化副作用。 对晚期卵巢癌、宫体癌等实体瘤也有效。 【不良反应】 主要有恶心、呕吐、暂时性白细胞和血小板减少等，大剂量可引起视网膜和角膜受损。 氟他米特 氟他米特（flutamide，氟他胺），非类固醇雄激素拮抗剂，无激素样活性。 单独使用：抗雄激素等作用，导致血中睾酮、雌二醇、促黄体激素水平******。 与促性腺激素释放激素的同类物合用：如亮丙瑞林，可完全阻断雄激素作用，防止代偿性增加。 临床：与促性腺激素释放激素的同类物如亮丙瑞林，合用于转移性前列腺癌。 不良反应为男子乳房女性化、发热、潮红、胃肠道不适等。 肾上腺皮质激素 作用广泛。作用发生快，但不持久，且易产生耐药性。 机制：抑制有丝分裂，抑制淋巴细胞增殖，对淋巴组织产生抑制作用。 急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤疗效较好，临床主要用于儿童急性白血病和儿童、成人恶性淋巴瘤。 对慢性淋巴细胞性白血病，除减少淋巴细胞数目外，还可缓解并发的自身免疫性贫血。 免疫抑制作用，有可能导致肿瘤扩散，故应严格控制适应证。用药时，应合用其他有效******药与抗菌药。 雄激素 作用： 负反馈性抑制促卵泡素分泌，减少雌激素生成和分泌，影响乳腺癌生长； 抑制促黄体素的分泌，使催乳素水平下降，引起肿瘤退化。 临床：用于晚期乳腺癌，有骨转移者疗效更明显。 雌激素 能减少雄激素分泌，并能直接对抗雄激素的促前列腺癌组织生长的作用。 临床：主要用于前列腺癌和前列腺肥大，也适用于绝经期后7年以上的晚期乳腺癌有内脏或软组织转移者。 促性腺激素释放激素同类物 包括：亮丙瑞林（1euprorelin，leuprolide）、戈舍瑞林（goserelin）、布舍瑞林（buserelin）。 早期：一过性地增加卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的分泌，引起男性睾酮和二氢睾酮、绝经期后女性雌酮和雌二醇水平提高。 然后：抑制垂体生成和释放促性腺激素。进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，降低雌二醇和睾酮的生成。 临床：用于晚期前列腺癌和乳腺癌等。 第三节 抗肿瘤药物的联合应用 单一的化疗药物难以完全杀灭肿瘤细胞，联合用药可以对肿瘤细胞产生更广泛的作用，可以减少肿瘤细胞耐药性的产生。 在选择药物进行联合化疗中，需要遵循一定的原则： 1.明确化疗的适应证和禁忌证，并非所有的病人均适合化疗。 2.要求所选择的每个药物，对被治疗的肿瘤细胞都有抑制或杀灭作用。 3.所选择的药物作用机制、作用部位应有所不同，以发挥药物的协同作用。 4.制订合理的用药剂量和给药方案。应根据病人的情况，实行剂量的个体化，并随治疗的进展和病人生理指标的改变而调整。 5.所用药物的不良反应、毒性反应的表现、作用部位、发生时间应有所差别，以防止毒性叠加。 因此，对适合化疗的病人，在选择药物时，需要考虑： ①药物的抗肿瘤机制； ②药物的抗瘤谱； ③药物的毒性。 小结： 一、抗代谢药： 氟尿嘧啶：乳腺癌、胃肠道肿瘤手术后的辅助治疗。 甲氨蝶呤：儿童急性淋巴性白血病，绒毛膜上皮癌。 巯嘌呤：急性淋巴细胞性白血病，绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎。 阿糖胞苷：急性非淋巴细胞性白血病，******药物。 二、破坏DNA ● 烷化剂 环磷酰胺：恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病。出血性膀胱炎。 白消安：慢性髓性白血病，对急性无效。 ● 抗肿瘤抗生素 丝裂霉素：各种实体瘤。溶血性尿毒综合征。 博来霉素、平阳霉素：睾丸、卵巢的生殖细胞肿瘤，鳞状上皮细胞癌，恶性淋巴瘤。肺毒性。 ● 铂类化合物 顺铂：睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈部癌、骨髓瘤、非小细胞肺癌和胃癌。肾功能损害、耳毒性。 ● 拓扑异构酶抑制剂 三、干扰RNA转录的药物 放线菌素D：间充质细胞瘤。 多柔比星：急性白血病、恶性淋巴瘤。实体瘤，尤其是乳腺癌。心脏毒性。 四、影响蛋白质合成与功能的药物 长春碱：睾丸癌，急性白血病、霍奇金病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等。 长春新碱：急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病和恶性淋巴瘤。神经毒性。 紫杉醇：治疗卵巢癌、乳腺癌的一线药物。 三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱：急性粒细胞性白血病。 门冬酰胺酶：急性淋巴细胞性白血病。荨麻疹、过敏性休克。 五、激素类抗肿瘤药物 氨鲁米特：用于晚期、转移性乳腺癌。 他莫昔芬：治疗雌激素受体阳性的晚期乳腺癌，是停经后晚期乳腺癌的******药物。 氟他米特：转移性前列腺癌。 例题 A型题 1.环磷酰胺抗肿瘤作用特点是 A.在体内外均有活性 B.在体内代谢为醛磷酰胺氮芥后有抗肿瘤作用 C.在体外有抑杀癌细胞作用 D.干扰转录过程 E.干扰有丝分裂 答案：B 2.治疗白血病，具有抑制有丝分裂作用的药物是 A.放线菌素D B.巯嘌呤 C.长春新碱 D.羟基脲 E.甲氨蝶呤 答案：C 3.氟尿嘧啶抗肿瘤的机制是 A.抑制DNA合成酶 B.抑制二氢叶酸还原酶 C.抑制核苷酸还原酶 D抑制脱氧胸苷酸合成酶 E.抑制mRNA合成 答案：D B型题 A.氟尿嘧啶 B.氟他米特 C.甲氨蝶呤 D.羟基脲 E.博来霉素 1.主要用来治疗消化道肿瘤 2.主要用来治疗生殖道鳞状上皮癌 3.主要用来治疗慢性粒细胞性白血病 4.主要用于转移性前列腺癌 5.主要用于儿童急性白血病 答案：A E D B C A.抑制核苷酸还原酶 B.抑制DNA聚合酶 C.抑制二氢叶酸还原酶 D.阻止嘌呤核苷酸形成 E.抑制脱氧胸苷酸合成酶 6.5-氟尿嘧啶影响核酸合成的机制是 7.6-巯基嘌呤影响核酸合成的机制是 8.甲氨蝶呤影响核酸合成的机制是 9.阿糖胞苷影响核酸合成的机制是 10.羟基脲影响核酸合成的机制是 答案：E D C B A A.多柔比星 B.环磷酰胺 C.博来霉素 D.顺铂 E.L-门冬酰胺酶 11.大剂量可产生耳毒性，出现耳鸣、听力下降 12.可导致出血性膀胱炎，引起尿频、尿痛 13.具有心脏毒性，表现为心动过速、心律不齐 14.引起过敏反应，严重者可出现休克 15.具有肺部毒性，表现为肺炎性病变和肺纤维化 答案：DBAEC X型题 1.长春新碱 A.作用于肿瘤细胞增殖中的G1期 B.作用于S期 C.作用于M期 D.属周期非特异性药 E.对儿童急性淋巴细胞白血病疗效较好 答案：CE 2万家药店招聘，6万名药师求职，上康强医疗人才网 www.kq36.com
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