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牙周炎与脑卒中危险性
2012-07-19
来源: 《口腔医学研究》
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自从20世纪80年代，学者们即已开展了大量流行病学调查以探求牙周病与脑卒中的关系。然而，由于实验设计和技术手段的差异，二者的确切关系在学术界仍然存在着不同观点。
脑卒中及其危险因素
脑卒中（Stroke）又名脑血管意外，是一种脑血管循环障碍性疾病，发病突然并严重危害人类健康和生命安全。据统计，全国每年脑卒中新发病例在150万人以上，且呈逐年上升的趋势。研究表明，高血压、心房纤颤、冠心病、糖尿病、吸烟、饮酒、高盐及低钾摄入、缺乏体育活动、肥胖、高胆固醇血症等均是脑卒中的重要危险因素。
牙周炎与脑卒中相关性研究现状
二十年来，国内外学者一直试图为牙周炎对脑卒中的促进作用、危害程度等提供理论依据，下面就近年来有关牙周炎与脑卒中相关性研究的最新进展综述如下。
牙周炎与缺血性脑卒中 从最近3项纵向研究和4项病例－对照研究可以看出，牙周炎与缺血性脑卒中存在相关性。Joshipura等通过对卫生专业人员追踪研究（Health Professionals Follow-up Study， HPFS）的结果进行分析发现，基线牙周病史与缺血性脑卒中相关。由于牙周炎是牙齿缺失的主要原因之一，因此在流行病学调查中，常将牙齿缺失与牙周炎一并考虑以减少误差。此研究中同时发现基线牙数≤24受试者比≥25者脑卒中患病率更高。
Wu T等和Lee HJ等分别分析了美国第1次和第3次全国健康和营养检查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）的结果。前者发现，牙周炎是脑血管意外，特别是非出血性脑卒中显著的危险因子。与无牙周病者相比，牙龈炎、牙周炎和无牙颌发生非出血性脑卒中的相对危险度分别是1.24、2.11和1.41；而Lee HJ等发现，在仅仅调整了年龄和抽烟因素的多因素Logistic回归分析中，牙齿完全缺失者或有明显附着丧失的部分缺牙者脑卒中病史明显多于无明显附着丧失有牙者。但在进一步调整了尽可能多的重要影响因子后，并没有发现牙周健康状况与脑卒中存在有统计学意义的关系。可以看出，牙周病与脑卒中存在联系，但牙周炎是否为脑卒中独立危险因子还不明确。
以上纵向研究均采用的是自我报告的方式获取牙周健康信息，不可避免的造成对牙周病的错误判定。而在另外四项病例－对照研究中，受试者均接受了完善的牙科临床和／或影像学检查。四项研究均显示牙周炎及其引起的牙齿缺失与缺血性脑卒中存在更为紧密的关系。Drfer CE等对303例缺血性脑卒中或暂时性脑缺血发作患者和300名对照组进行病例对照研究，在调整了年龄、性别、牙数、血管危险因子和疾病、社会经济状况和生活方式等因子后发现，平均附着丧失＞6mm的牙周病患者发生脑缺血危险性是非牙周病组的7.4倍。Grau AJ等在Drfer CE分组基础上增设了168名非血管性和非炎症性神经系统疾病医院对照组，结果显示，重度牙周炎患者发生脑血管栓塞的危险性比轻度牙周炎和牙周健康者高4.3倍；重度牙周炎作为一种危险因子在年轻者、男性较为明显。此外，Sim SJ等在报道了牙周炎与非致命性缺血性脑卒中相关（OR值5.7）的同时，还发现年龄低于60岁和血压正常者中这一相关性更加密切。这可能是由于牙周炎在脑卒中发病过程中所发挥的危险因子作用存在年龄和性别差异。一项来自Shirotani T等的研究同样发现，在各年龄组中40~65岁年龄组脑缺血患者牙齿数目明显少于脑出血组和对照组。
牙周炎与出血性脑卒中 与缺血性脑卒中相比，出血性脑卒中发病率相对较低，且发病机制完全不同。近年来有关牙周炎与出血性脑卒中相关性的研究较少，且备受争议。
为了弄清牙周炎与出血性脑卒中的关系，并鉴别出存在此关系的危险人群，Kim HD等选择165例出血性脑卒中患者和214名非脑卒中正常对照组进行病例对照分析。所有受试者均接受完善的临床牙周检查，并通过结构式问卷调查方式，获取社会人口因素、行为因素、全身健康及其家族史等方面的信息。在调整年龄、性别、收入、教育、高血压、糖尿病、身体质量指数、心脏疾病、家族性高血压病史、家族糖尿病史、家族性心脏病史、抽烟、饮酒等因素后，对牙周炎与出血性脑卒中的关系进行多因素Logistic回归分析。结果发现，附着丧失≥6mm的牙周炎与出血性脑卒中显著相关（OR值2.5）；这种相关性在男性、低收入、肥胖和非糖尿病患者更加明显。Sim SJ等在牙周炎与非致命性脑卒中相关性研究中，同样也发现牙周炎与非致命性出血性脑卒中相关（OR值2.4）。
牙周致病菌与脑卒中 牙周炎是一种细菌感染性疾病，具有牙周致病潜力的细菌主要是一些G- 菌，特别是伴放线放线杆菌（Ａａ）和牙龈卟啉单胞菌（Pg）。芬兰学者Pussinen PJ等对参加流动性临床健康调查（Mobile Clinic Health Survey）的6950名45~64岁的受试者进行为期13年随访，在随访期内共有173名受试者出现脑卒中发作。其中64名在基线时即已有脑卒中史，而另外109名为健康受试者。根据年龄、性别、地区、疾病状态等分别对两者设置非脑卒中对照组，并用多血清型酶联免疫吸附试验检测抗Ａａ和Pg的血清抗体水平。发现，基线无脑卒史的受试者抗Ａａ血清Ig Ａ阳性者发生脑卒中的风险是其阴性者的1.6倍。
基线有脑卒中史的受试者抗Pg血清Ig Ａ阳性者发生复发性脑卒中的风险是其阴性者的2.6倍。本研究中病例数偏少，无法观测到这种相关性是否存在性别差异。3年后，Pussinen PJ等进一步根据芬兰东部心血管疾病危险因素调查结果将脑卒中病例数扩大到470例。结果发现，抗Pg血清Ig Ａ阳性男性和血清Ig G阳性女性发生脑卒中的风险分别是其阴性者的1.6倍和2.3倍。男性和女性有统计学意义的Ig种类不同，显示了受试者牙周状态的特点。IgＡ半衰期短，仅仅在疾病活跃期升高；而IgＧ的半衰期相对较长，并不能显示疾病状态而仅仅是牙周炎的持续或复发。
牙周炎与脑卒中相互关系的机制探讨
动脉粥样硬化是缺血性卒中发生和发展的直接原因，牙周炎可以通过诱导动脉粥样斑块形成和影响斑块稳定性的方式对缺血性脑卒中产生影响。牙周致病菌进入全身血液循环可刺激内皮细胞释放单核细胞趋化蛋白-1（monocychemoattractant protein-1， MCP-1），调节单核细胞跨内皮迁移，并使其在内膜下分化为巨噬细胞。后者通过进一步吞噬大量氧化型低密度脂蛋白形成泡沫细胞，泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块形成所必不可少的。Qi M 等发现Pg可以增加巨噬细胞对低密度脂蛋白（LDL）的摄取，加速泡沫细胞的形成。动物实验也表明，缺乏MCP-1的小鼠有更少的粥样硬化斑块形成。此外，Pg中的热休克蛋白Hsp60和Hsp90可以与人相应的Hsp发生交叉反应。Ｔ细胞和抗体可以识别二者共有的抗原表位，而Ｔ细胞反应可进一步促进泡沫细胞形成。同时，牙周炎患者血清白介素-１β（interleukin１β，ＩＬ-１β）、白介素－6（interleukin６，IL-6）、肿瘤坏死因子－α（tumor necrosisfactor-alpha，TNF-α）等水平明显******，这些细胞因子不仅可使血管内皮细胞表面促凝与抗凝失衡，还可促进血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）增生，并能增加血管通透性，使血中胆固醇易于穿透内膜而在管壁内沉积。泡沫细胞、VSMC及各种基质不断加入初始斑块，并反复进行即可形成动脉粥样硬化斑块。
动脉粥样硬化斑块可分为稳定性与不稳定性2种，斑块的不稳定、易破裂及继发血栓形成或栓塞是导致急性缺血性脑卒中发生的重要高危因素。Ｃ反应蛋白（CRP）作为一种急性期反应蛋白，在牙周炎患者血清中的含量明显******。
研究表明，CRP水平较高者其斑块的稳定性较差，发生缺血性脑卒中的几率也明显增加。组织学研究发现，斑块易破裂的纤维帽肩部含有大量巨噬细胞，而此处尚集中了大量的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP），它是一类Zn2＋依赖性内肽酶，可降解多种胞外基质成分，在斑块不稳定性中起重要作用。因此，推测这些细胞及其释放的
MMP能够导致斑块结构的破坏。对颈动脉内膜切除术标本进行活检可以发现粥样斑块内牙周致病菌的存在，其中主要是Pf和Ａａ。大量研究证实Pg及其主要毒力因子脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）均可以诱导巨噬细胞产生基质金属蛋白酶，从而促进斑块破裂。此外，部分基质金属蛋白酶尚可破坏脑血管基底膜的完整性，导致严重的血脑屏障损伤，从而在脑出血的发生发展中发挥重要作用。
小结
尽管国内外学者一致认为牙周炎与脑卒中存在着广泛的相关性，然而牙周炎是否为脑卒中独立危险因子仍然存在争议。目前，有关牙周炎与脑卒中相关性存在2种解释：1）二者共同促进因素长期作用于患者，在促进患者牙周破坏的同时，诱导脑卒中的发生。2）牙周炎患者由于长期处于慢性感染状态，增加了机体发生脑卒中的风险。在探究二者关系的过程中不可能排除所有共同影响因素，加之机制探讨还比较肤浅。因此，二者确切的关系还缺乏足够的证据。
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