今年5月份，为提高国内广大临床医生对心血管剩留风险的重视，以及推动临床实践中对其的规范化管理，中华医学会心血管病分会循证医学评论专家组，制定并颁布血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识。2012北京大学转化医学论坛上，来自朝阳医院的王广教授对此进行了介绍及解读。

1、心血管剩留风险的概念

    心血管剩留风险指经过以目前临床证据为指导的标准治疗后（包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、高胆固醇血症、高血压、高血糖、肥胖等），患者仍然存在发生大血管、微血管事件的风险，即心血管剩留风险。

    心血管剩留风险与诸多因素有关，最常见的是与以高TG、低HDL-C为特征的血脂异常有关，即血脂相关性心血管剩留风险。

2、血脂相关性心血管剩留风险存在的证据

    近20年来，他汀类药物通过降低LDL-C，以及抗炎、保护内皮等作用，显著降低了心血管事件发生率，在心血管疾病的一级和二级预防中起到了非常重要的作用。然而，临床试验的结果同样显示，在使用他汀类药物的患者中，即使LDL-C达标，心血管剩留风险仍然较高。

    最新的胆固醇治疗试验（Cholesterol Treatment Trial，CTT）汇萃分析显示LDL-C每降低1mmol/L，冠脉事件可减少23％（相对发生率），但仍有77％（相对发生率）的冠脉事件剩留风险。2005年发表于新英格兰杂志的治疗新靶点研究（Treating to New Targets，TNT）显示，与LDL-C降至101mg/dl组比较， 阿托伐他汀80mg/d治疗，LDL-C降至77mg/dl组，其冠脉事件进一步降低22％ （相对发生率），但仍有78％（相对发生率）的冠脉事件剩留风险。这表明即使强化他汀治疗，冠脉事件剩留风险仍较高。

    同时，研究证据表明高TG与冠心病的风险密切相关。一个包含29项研究的荟萃分析表明，在26万名患者中，按照TG等分为高，中，低三组，可以看到高TG组的冠心病风险较低TG组升高72％，强烈提示高TG可能是至动脉粥样硬化性疾病的独立危险因素。CARE and LIPID研究也显示在他汀治疗组，随着TG水平升高，心血管的风险也是增加的。

    低HDL-C是心血管剩留风险的重要因素之一。多项研究如4S、LIPID、CARE等研究表明，低HDL-C组与高HDL-C组相比，冠脉事件发生的风险******；TNT研究中，根据HDL-C水平将患者分为5组后，可见与HDL-C<37mg/d的患者相比，HDL-C>55mg/d的患者5年内严重心血管事件风险下降39％。这些数据均表明，低HDL-C是心血管剩留风险的重要因素之一。

3、致动脉粥样硬化血脂异常的作用机制

    目前在临床上，将高甘油三酯、低HDL-C、小而密LDL增多为特征的一类血脂异常称为致动脉粥样硬化血脂异常，是他汀类药物降低LDL-C后，心血管剩留风险中的重要因素。小而密LDL目前尚无简便可靠的检测方法，因此临床上以检测HDL-C、TG等为主。 

    高甘油三酯血症致动脉粥样硬化可能与小而密LDL（sLDL）增多、极低密度脂蛋白（VLDL）残粒增加、乳糜微粒残粒增加以及HDL-C降低，凝血纤溶系统改变等因素有关。当TG＞1.70mmol/L时，具有较强致动脉粥样硬化作用的sLDL水平升高；而大颗粒HDL含量减少，具有抗动脉粥样硬化作用的HDL成熟代谢过程受阻。sLDL难被LDL受体识别，经正常途径清除不充分，且sLDL易被氧化成具有内皮毒性的oxLDL，优先被巨噬细胞吞噬变为泡沫细胞，构成动脉粥样的脂质条纹和斑块的脂质核心。因此，如果循环中的LDL主要由小而密颗粒组成，冠心病的风险就会升高。高甘油三酯血症的本质是体内sLDL增加、极低密度脂蛋白（VLDL）残粒和/或乳糜微粒残粒增加。

4、干预与血脂异常有关的心血管剩留风险获益证据

已有的获益证据多来自于亚组分析的结果不同药物治疗临床获益不一。

1）BIP研究（苯扎贝特梗死预防研究）

    应用苯扎贝特治疗心肌梗死和心绞痛患者，随访6.2年，结果显示：苯扎贝特组与安慰剂组两组的心梗和猝死率并无显著差异；TG<200mg/dL的苯扎贝特组与安慰剂组两组的心梗和猝死发生率也无显著差异；但TG>200 mg/dL患者中，苯扎贝特组的心梗及猝死率较安慰剂组显著下降39.5％。即对于高TG患者，非诺贝特治疗获益更多。 

2）FIELD研究（非诺贝特对2型糖尿病患者心血管风险事件影响研究）

    FIELD研究结果显示：非诺贝特通过降低TG来治疗2型糖尿病患者，总的心血管事件下降率为11％，其中低HDL-C组事件发生率下降14％，高TG组事件发生率下降23％，而低HDL-C及高TG患者事件发生率下降了27％（P＝0.005）。

3）ACCORD-Lipid研究（糖尿病控制心血管危险行动-血脂分支试验 ） 

    研究结果表明与单独应用辛伐他汀20mg-40mg/d比较，非诺贝特联合他汀可降低伴有TG升高与HDL-C降低的糖尿病患者（TG ≥204 mg/dL and HDL-C ≤34 mg/dL）主要心血管事件31％。

4）CDP研究（冠状动脉药物计划研究）：一项关于烟酸单药治疗的随机对照试验

    短效烟酸（3 g/d）治疗可使男性心肌梗死后患者5年冠心病死亡或非致死性心肌梗死发生率降低14％（P<0.05） ；而15年时全因死亡率降低11％（P=0.0004），冠心病死亡率下降12％（P=0.005）。 

5）AIM-HIGH研究

    对3，414例确诊的心、脑血管和外周动脉疾病伴有致动脉粥样硬化血脂异常（HDL-C 男性<40mg/dl， 女性<50mg/dl;TG 150mg-400mg/dl）患者进行缓释烟酸和辛伐他汀40mg-80mg/dl联合应用 vs. 单用辛伐他汀治疗， 观察包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、血运重建事件在内的复合终点事件的发生，但因缺乏有效性在平均随访3年时提前终止。

6）ω-3 脂肪酸与心血管剩留风险相关研究

    降TG剂量的长链ω-3脂肪酸（EPA/DHA）加入地中海饮食或联合小剂量他汀可减少主要冠状动脉事件和心源性猝死；该益处主要归于其抗心律失常作用而独立于TG水平。

    阿托伐他汀与Omega-3 EE90降低糖尿病患者风险析因研究（Atorvastatin in Factorial with Omega-3 EE90 Risk Reduction in Diabetes，AFORRD）未能证实ω-3脂肪酸（2 g/d）联合他汀能够降低糖尿病患者心血管风险 。

5、心血管剩留风险干预策略

1）患者心血管剩留风险评估

    当患者经过以当前临床证据为指导的治疗后，包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、高血压、高血糖和肥胖，LDL-c水平也已达标，但仍有TG******（≥2.26mmol/L） 和/或HDL-c降低（<1.04mmol/L），提示患者存在血脂相关的心血管剩留风险，应给予恰当的干预措施。 

2）治疗性生活方式改变

    包括控制体重，合理饮食，限制饮酒，戒烟等。 

3）药物治疗

    在充分他汀治疗下，TG≥2.3mmol/L，伴或不伴HDL-C≤1.04mmol/L，应考虑给予针对性降TG的药物治疗， 可选用贝特类药物、烟酸或ω-3脂肪酸治疗。

    贝特类药物对致动脉粥硬化性血脂异常的各个组份都具治疗作用，可以显著降低TG水平，升高HDL-C水平，并可以轻度降低LDL-C水平 。各个指南推荐贝特类与他汀联用时，首推非诺贝特。 

    联合使用贝特及他汀时，可午餐服用贝特，晚上服用他汀，以避免两者血药浓度同时达峰。治疗期间轻度的转氨酶升高（<3×ULN）和无症状的轻度CK升高不需停药。如AST或ALT>3×ULN，应暂停给药，停药后仍需每周复查肝功能直至恢复正常。治疗期间应询问患者有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发热等症状，血CK升高超过5×ULN应停药。用药期间如有其它可能引起肌溶解的急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药。

    烟酸类药物属于B族维生素，其降脂机制可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。烟酸还可加强LPL活性，加速TG水解，并显著升高HDL-C水平。烟酸最常见不良反应为皮肤潮红。若与他汀联用，需要定期监测肝功能和血CK水平以及随访患者的不适症状。缓释型制剂的不良反应轻，易耐受。烟酸可能降低胰岛素敏感性而升高血糖，并可能增加代谢综合征与糖耐量受损者新发糖尿病风险。其他报告的不良反应包括升高肝酶、尿酸和/或痛风发作。

    ω-3脂肪酸主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳己烯酸（DHA），两者为深海鱼油的主要成分。ω-3脂肪酸通过调节VLDL和乳糜微粒代谢降低血清TG水平，并有轻度升高HDL-C水平的作用。其效果与使用的剂量及基础TG水平有关。当血TG正常时该药几乎没有降脂作用，若血TG>2.26mmol/L，应用ω-3脂肪酸（4g/d）治疗可使TG降低30％。该药可与贝特类或他汀类合用。该药不良反应较少，耐受性良好，常见副反应为为恶心，腹胀等轻微消化道反应。

共识关键信息总结 

1.  血脂相关性心血管剩留风险：又称为狭义的心血管剩留风险，是指目前循证为指导的治疗后与血脂异常相关的的大血管、微血管事件风险。

2.  致动脉粥硬化性血脂异常（TG≥2.3mmol/L， ， HDL-C≤1.04mmol/L）是血脂相关性心血管剩留风险的主要因素。

3． 致动脉粥样硬化性血脂异常的作用机制可能与TG升高，小而密LDL（sLDL）增多、极低密度脂蛋白（VLDL）残粒和乳糜微粒残粒增加，以及HDL-C降低等因素有关

4． 血脂相关性心血管剩留风险的干预；治疗性生活方式改变应作为治疗的基础。

5． 对于心血管疾病患者及其高危人群，LDL-C达标后，若TG≥2.26 mmol/L和/或HDL-c <1.04 mmol/L，应启动药物治疗，治疗目标为非HDL-C达标（LDL-c＋0.78mmol/L）。

6． 基于安全性考虑，贝特类与他汀类药物联用时，******非诺贝特。

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