上周国务院正式发布了《药品上市许可持有人制度试点方案》，发布后各方似乎反应平平，波澜不惊。然而6月13日，CFDA竟然罕见的同时发出两篇文章对这一政策进行解读。要知道，从2002年2月到现在，已经14年过去了，CFDA仅发布过一次政策解读，究竟为何此番罕见的发布政策解读？而且是一次连发两条？其用心良苦，颇耐人寻味。

国务院的工作网——中国政府网同步发布了这两条解读。其中一篇解读：“这一制度方案将成为正在酝酿修订的《药品管理法》的核心制度之一，是药品注册管理办法的中心，标志着我国药品注册制度的一次重大转型，而且是药品监管体制改革深化的突破口，预示着药品监管体制的浴火重生”。这样的评价定位，着实超出了很多人的预期；另一篇则是对这一制度方案的关键点进行了评析。，显然，大多数人并没有体会到药品上市许可持有人制度这一政策的力度，以及其对医药行业未来格局的影响。这是否正是CFDA极其罕见的发布两条公文解读的原因？本文附上这两篇解读和国务院的对这一政策的图解，供大家体会。

解读1.药品上市许可持有人制度—我国药品注册制度改革的突破口

2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）揭开了深化我国药品监管制度改革的大幕。此轮改革的目的不仅在于解决审评审批积压、申报资料质量不高、仿制药质量不高等实际问题，更在于建立一个科学、有效和完善的药品监管体制。在这一监管体制中，药品上市许可持有人制度可谓其重要支柱之一。

此后，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议“授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点，允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，对药品质量承担相应责任。”经深入研究和广泛征求意见，国务院于2016年6月6日正式发布《药品上市许可持有人制度试点方案》（国办发〔2016〕41号，以下简称《方案》）。这意味着，药品上市许可持有人制度作为深化药品监管体制改革的重头戏业已登台。通过试点，它将进一步在实践中验证其科学性和可行性，并将成为正在酝酿修订的《药品管理法》的核心制度之一，进而在我国药品领域全面推广实施。我国药品注册制度将形成以药品上市许可持有人制度为中心的新制度。

一、改革现行药品注册制度对我国药品行业发展的制约

药品是关乎人民群众生命健康的不可或缺的特殊商品。随着我国经济社会发展，人民群众对于药品安全性和有效性的期待不断提高。老百姓在盼望用上“放心药”的同时，也在期待着有更多“好药”进入市场。

与欧、美、日等药品产业发达国家和地区不同，在我国现行药品注册制度是上市许可与生产许可“捆绑制”的管理模式，也就是说，药品上市许可（药品批准文号）只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业，药品研发机构、科研人员则不具备独立获取药品上市许可的资质。这种“捆绑制”的制度设计，自上世纪80年代以来是惟一的上市许可模式。在市场经济秩序尚未建立、社会研发创新能力有限、企业以仿制药生产为主的情况下，以药品生产为基础进行注册和监管尚有其一定的合理性。但是，随着我国市场经济体制逐步完善，医药产业创新研发能力不断发展，人民群众对安全、有效和可及药品的需求不断增长的情况下，这种“捆绑制”注册管理的弊端日益凸显，已成为制约我国药品行业进一步发展的因素之一。

首先，药品研发动力不足。由于上市许可和生产许可捆绑在一起，为把研发成果转化为可使用的医药产品，研发者或投资建厂，从而导致成本增大，无力再从事其他新药研究；或追求短期利益，进行技术转让，从而不再关心药品的进一步改进和完善；甚至还有一些研发者采用“暗箱操作”的手法私下多次转让、分段转让或“重复研发”，导致药品研发低水平重复和创新乏力等一系列问题。

其次，行业资源配置效率低下。生产企业为追求市场效益，不断扩大药剂生产的品种或建设新的生产线，从而造成药品生产重复建设和生产设备闲置率过高的虚假“繁荣”；更有少数企业以剂型、包装、规格等不同为由重复申报批准文号，造成上市许可泛滥和空置，影响我国制药行业的良性有序发展和创新。

再次，相关主体权责不清。现行许可制度并未清晰界定药品生产者、经营者和医疗机构等相关主体的法律责任，导致其各管一段，没有对药品质量在其整个生命周期始终负担全责的主体，既使得患者权益得不到有效的法律保障，又无法保障药品质量在其整个生命周期中的系统监控。尤其是现行制度没有明确规定研发者的法律责任，导致研发者以技术转让为由将质量责任转移至生产企业，从而使药品质量无法自始至终地得到一致性保障，更无法有效地形成上市后药品不良反应的监控和改进。

最后，政府行政资源浪费。“捆绑”监管虽然曾经起到了严格监管的作用，但由于该制度内在的不足，导致监管部门把大量资源浪费在低水平重复申报的审评审批上，无法形成有效的药品全生命周期的监管，无力推动药品产业创新，也难以建立科学、有效的药品监管体制。

上述现行药品注册制度的不足已充分证明该制度与我国药品产业发展不相适应，亟须通过深层制度改革破解僵局，以切实提升药品质量、推动药品创新。

二、上市许可持有人制度是深化药品注册制度改革的突破口

药品上市许可持有人制度落地试点标志着我国药品注册制度改革的深化。所谓药品上市许可持有人制度，通常指拥有药品技术的药品研发机构、科研人员、药品生产企业等主体，通过提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件，并对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任的制度。在该制度下，上市许可持有人和生产许可持有人可以是同一主体，也可以是两个相互独立的主体。根据自身状况，上市许可持有人可以自行生产，也可以委托其他生产企业进行生产。如果委托生产，上市许可持有人依法对药品的安全性、有效性和质量可控性负全责,生产企业则依照委托生产合同的规定就药品质量对上市许可持有人负责。可见，上市许可持有人制度与现行药品注册许可制度的**区别不仅在于获得药品批准文件的主体由药品生产企业扩大到了药品研发机构、科研人员，而且对药品质量自始至终负责的主体也更为明确，从而有利于确保和提升药品质量。也就是说，以药品上市许可持有人制度试点为突破口，我国药品注册制度将由上市许可与生产许可的“捆绑制”，向上市许可与生产许可分离的“上市许可持有人制度”转型。

推动这一制度转型的必要性包括以下四个方面。

**，有利于药品研发和创新。药品上市许可和生产许可分离的管理模式有助于研发者获得和集中资金、技术和人力进行持续研究和新药研发；有助于明确和强化研发者在药品研发、生产、流通和使用的整个周期中承担相应的法律责任，促使其不断改进和完善技术，保障药品安全，提高药品质量；有助于改变研发者为眼前利益而“一女多嫁”或“隐形持有”的现象；有助于成为上市许可持有人的研发者通过技术转让、委托生产或其他合作形式生产药品，提高现有生产设备利用率，促进药品产业的专业化分工，真正实现产学研紧密结合的机制，从而改变我国药品研发投入不足和研发乏力的被动局面。

第二，有利于优化行业资源配置。该制度有利于改变生产企业把“批文号”作为资本，以逐利为导向，忽视药品安全，低层次重复，低水平发展的表面“繁荣”，而实际上设备重复或空置浪费的混乱现状，进而优化药品产业的资源配置；有利于药品研发和生产企业的优胜劣汰、结构调整和升级换代。

第三，有利于提升行政监管效能。该制度能够使药品监管机构集中精力和资源建立与上市许可持有人进行沟通交流的稳定和有效机制，对“上市许可申请”进行全过程监管并落实其主要责任；能够以“上市许可持有人”为龙头，并通过其在药品整个生命周期的全程参与和监管，形成“政府主导、多元参与”的药品监管新模式。

第四，有利于厘清各主体法律责任。该制度有助于厘清和落实药品生命周期中所有参与方的法律责任，强化研发者、生产者和其他参与者的药品质量、安全责任意识，有利于在发生药品安全事件时明确各主体相应的法律责任，更好地保障用药者的健康权益。

尽管该制度可能具有上述优势和效果，但是，若不考虑我国国情而机械地照搬域外国家和地区的做法，有可能会出现上市许可持有人数量过多、素质不高、不利于进行药品上市后监管、药品质量风险失控等一系列问题。因此，在我国建立上市许可持有人制度还应当考虑我国现实国情和可行性等具体问题。当前上市许可持有人试点规划已充分考虑到了上述情况和循序渐进式制度转轨的可行性，通过顶层设计，搭建出我国上市许可持有人制度的基本框架。在方向已经明确的前提下，坚定不移地推动这一制度的建立和完善则成为深层制度改革成败的关键。

三、我国上市许可持有人制度的建构

建立上市许可持有人制度是我国药品注册制度改革的核心内容。《方案》就该制度的试点内容、试点药品范围、申请人和持有人条件、受托生产企业条件、申请人和持有人的义务与责任、受托生产企业的义务与责任、持有人的申请、监督管理等八方面进行了规划。从宏观角度看，《方案》主要规范了以下三个问题。

**，上市许可持有人制度试点的基本框架和长远发展趋势。《方案》中的“一.试点内容”、“二. 试点药品范围”和“九.

其他”分别就上市许可持有人制度的基本内容、制度试点的药品品种范围、时间和区域范围进行了规定。

如前所述，上市许可持有人制度最明显的变化是把获得药品批准文件的主体由原先的药品生产企业扩大到了药品研发机构、科研人员。可以预见，开展上市许可持有人制度试点后，将出现“上市许可持有人”和“批准文号持有人”并存以及相应的两种管理方式的“双轨制”现象。在十个省市试点区域内，药品生产企业按照原先“捆绑制”的方式获得的批准文号仍然有效；与此同时，药品研发机构、科研人员和具有研发机构和人员的药品企业可以就《方案》实施后批准上市的新药、与原研药质量和疗效一致的仿制药和已批准上市的部分药品申请成为“上市许可持有人”。在三年试点期内，该制度将通过实践得以建立和完善，其经验将进一步上升为法律，最终在药品领域全面推广实施。届时，主管部门仍可通过“双轨制”实现新制度与旧制度此消彼长的逐步衔接和融汇。例如，通过药品再注册和再评价制度或批准文号收费制，引导企业通过加强研发向上市许可持有人转型，或成为单一的合同或合作生产企业；同时逐步清理、淘汰市场上的“废旧”批准文号，调整药品行业的资源配置和结构优化，最终双轨合一，建立单一的上市许可持有人制度。

第二，上市许可持有人制度的申请资质和程序。《方案》中的“三. 申请人和持有人条件”、“四. 受托生产企业条件”和“七. 持有人的申请”分别对申请人和持有人、受托生产企业各自须具备的条件、以及对不同药品和不同类别申请程序进行了规范。

上市许可持有人制度必须面对的棘手问题是如何建立新型的药品监管模式和药品之风险控制机制。这一问题既关乎广大人民群众的生命健康安全，更是“上市许可持有人制度试点能否成功”的关键所在。《方案》对药品注册申请人和上市持有人、受托生产企业的资质分别作了规定。就申请人和持有人而言，确保注册上市药品风险可控的关键措施是要求其“具备药品质量安全责任承担能力”，即提供“药物临床试验风险责任承诺书”及“药品质量安全责任承诺书”等相关文件，以担保协议或者保险合同的形式确保其“质量安全责任承担能力”。就受托生产企业而言，主要考察的是其是否持有相应药品生产范围的《药品生产许可证》以及药品GMP证书。

当然，具备相应资质并不代表相关主体就能够直接成为上市许可持有人。符合资质的申请人须在取得药品上市许可及药品批准文号之后，才能够成为上市许可持有人。这意味着，药品审评审批的标准并不会因上市许可持有人制度的实施而降低，相反，上市许可持有人制度进一步用持有人（即药品生产企业、药品研发机构、科研人员）的“药品质量安全责任承担能力”要求取代了现行“捆绑制”下的单一企业责任能力，并进一步发挥市场在资源配置中的决定作用，以担保协议或者保险合同的形式落实了持有人的责任能力。《方案》仅仅是启动上市许可持有人制度的框架式指引，更多的细节仍然需要在试点实践中充实和完善。例如，上市许可持有人的质量安全责任承担能力不仅仅基于相关文件的证明，更应当基于其系统和完善的质量控制机构和机制的建立，而这一机构和机制才是其在药品生命周期中能够切实对药品质量担负起责任的制度保障。虽然《方案》提到了监管部门在上市后“督促持有人建立严格的质量管理体系，确保责任落实到位”的责任，但并未把持有人在整个药品生命周期中的首要责任点明确。因此在试点过程中，上市许可持有人内部的监管机构和机制的建立应当成为改革的重点。只有这一机构和机制建立并完善了，药品主管部门才能真正发挥“主管”作用，才能更好地推动“多元参与”、“社会共治”的药品监管新模式，实现药品监管体制创新。

第三，上市许可持有人制度中各利益相关方的义务与责任。《方案》中的“五. 申请人和持有人的义务与责任”、“六. 受托生产企业的义务与责任”和“八. 监督管理”分别就上市许可持有人和生产企业的义务与责任、以及药品监管部门的职责和监管方式进行了规范。

注册申请人和上市许可持有人在药品研发注册、生产、流通、监测与评价等环节均应承担相应义务，并承担相应的法律责任。这样的义务与责任设计，实际上明确了上市许可持有人作为药品全生命周期中质量首要负责人的地位。持有人如果通过合同约定的方式委托开展药品生产和销售，就必须根据合同对其委托的生产、经营等主体进行监管，督促其遵守有关法律法规规定，落实生产、经营等环节的质量责任。

对广大消费者而言，上市许可持有人制度也能更好地保障用药者的合法权益。简而言之，当批准上市药品造成人身损害时，持有人、受托生产企业、销售者负有法律上的连带责任，消费者可以向其任何一方请求赔偿；赔偿后，赔偿方再根据实际责任归属依法向负有责任的一方进行追偿。这种制度设计将消费者的合法权益放置在了优先地位，无论出现问题的是药品生命周期中的哪一方，消费者的利益都必须首先得到合理维护；同时它也把上市许可持有人置于药品风险管控的中心地位，使其在药品整个生命周期中都承担药品质量首要责任人的角色。从药品研发生产的一般经验看，上市许可持有人是研发的主体，应当对药品的功效和质量有最透彻的了解，应当有对生产、经营和使用的监管能力，因此将其定位为首要质量责任人恰如其分，完全符合药品风险控制的规律。

在新的注册制度推进过程中，各级药品监管部门还须加强主动公开，既让行政相对人掌握监管环境动态变化、享有市场主体应有的权益，又让广大消费者充分知晓产品信息、促进安全合理用药。监管部门必须清醒地看到药品行业发展的趋势和规律，与时俱进，改革监管模式，从而更好地履行其监管职责。监管部门不仅要建立健全对上市许可持有人的监管体制，而且要延伸到对受托生产和经营的企业进行监管；不仅要在审评审批等节点上进行静态监管，而且要对药品全生命周期进行动态监管；不仅要自身切实负起监管责任，而且要通过上市许可持有人制度推动“多元参与”和“社会共治”新监管模式和体制的形成。

四、结语

“试玉要烧三日满，辨材须待七年期”。实践是检验真理的标准，也最终考察一项制度能否真正良好运行的试金石。药品上市许可持有人制度试点有利于药品研发和创新、优化行业资源配置、提升药品监管功效、厘清各主体法律责任。它不仅标志着我国药品注册制度的一次重大转型，而且是药品监管体制改革深化的突破口，预示着药品监管体制的浴火重生。

点评之二：《药品上市许可持有人制度试点方案》关键点评析 

备受业内关注与期待的《药品上市许可持有人制度试点方案》（以下简称试点方案）于日前经国务院同意发布，这是继国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），以及全国人大常务委员会《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》发布后，有关上市许可持有人制度真正落地的标志性文件，试点方案充分体现了药品注册管理制度向上市许可持有人制度转变的核心理念，即鼓励新药创制，促进产业升级，优化资源配置，落实主体责任。该方案关键点如下：

**，改变药品批准文号与生产企业捆绑的模式。

以往，我国实行药品批准文号与生产企业捆绑模式，药品研发机构无法获得药品批准文号，药品上市前后全生命周期安全性有效性保证责任主体不明。试点方案中，上市许可持有人范围包括了药品研发机构和科研人员，药品研发机构或者科研人员没有药品生产资质，也可以申报药物临床试验申请和药品上市申请，取得药品上市许可和药品批准文号；但在提交药品上市申请时，应提交受托生产企业信息及药品质量安全责任承诺书，担保协议或保险合同等能够证明具备申请持有人能力的相关资料。

第二，上市许可持有人资质依申请获得。

试点方案中明确了申请人和持有人条件，对药品研发机构和科研人员提出了限制条件，主要包括区域限制和责任承担能力限制。对于药品研发机构设立和科研人员工作地点均应在10个试点省（市）行政区域内，药品研发机构应具备依法独立承担责任能力，科研人员应具备中国国籍。申请中应提交相应的资质证明文件和药品质量安全责任承担能力相关文件，包括责任承诺书、担保协议和保险合同等。

第三，允许跨试点区域委托生产。

允许申请持有人与生产企业不是同一主体，有利于申请持有人承担全生命周期的药品安全性有效性保证责任义务，有利于资源优化配置。试点方案中明确允许申请持有人在10个试点区域内优化生产资源配置，允许持有人委托受托生产企业生产药品，体现了上市许可制度的优势，即由持有人根据市场需求决定资源的配置方式，给予持有人高度的自主权。

第四，简化技术转让与受托生产企业审批。

试点方案允许临床试验申请或上市许可申请批准前后变更持有人和生产企业，并规定了变更申请程序。方案规定变更持有人以补充申请方式办理，相当于原来的技术转让审批，意味着药品安全性有效性保证责任和义务的转移。而变更生产企业补充申请则属于生产场地变更范围，相当于原来的委托生产审批，应根据已有规定实行相应的基于风险的审批管理。持有人和生产企业变更由原来的独立行政许可，转变为上市许可的补充申请，是简化行政许可的重要体现。

第五，试点范围涉及面广，涵盖了化学药品、中药和生物制品。

与试点方案征求意见稿相比，药品品种试点范围扩大，既考虑了新旧注册分类，也考虑了新药和仿制药（具体见试点方案）。上市许可持有人制度对于各类药品无本质差异，主要优势在于明确责任主体，减少资源重复建设，鼓励创新。对于新药研发来说，持有人不再受自身生产资质的限制，可以尽快的通过委托生产方式将药品产业化，但需要承担因此带来的专利等技术秘密泄露的风险。对于仿制药，持有人不必再去提交重复药品上市申请获得批准文号，这将有利于培育一些质量体系完善、社会信誉好、专注于委托生产的药品生产企业。可以预见的是，在试点工作期间，试点区域内的药品重复申请数量将有所减少。

第六，申请人、持有人与药品生产企业责任明晰。

申请人、持有人是药品上市许可的责任主体，承担药品全生命周期的安全性有效性保证义务，包括注册、生产、流通、监测和评价、质量追溯、信息公开等，某些义务可以与生产企业进行约定，但最终责任应该由申请持有人承担。试点方案强化申请人和持有人的主体责任，建立药品质量安全责任追究的利益链条，申请人在选择研发、生产、销售等合作伙伴时将更加慎重，以避免日后出现药品质量安全法律责任纠纷。可以预期，试点方案将有助于企业和个人行为规范和诚信体系的建立。

第七，药品上市后监督管理措施有力。

试点涉及跨区域监管问题，即持有人与生产企业所在地不在一个试点区域，方案中采取两者所在地省级药品监督管理部门联合延伸监管模式。在监管措施上，引入约谈、告诫信、限期整改、修订说明书、限制使用、召回、撤销批准证明文件，暂停研制、生产、销售、使用等风险控制措施，并对持有人和生产企业追责，同时追究相关责任人责任。多种风险控制措施联合使用，由单位追责扩展至个人追责，是建立药品上市许可责任体系的有效机制。

总之，试点方案借鉴和吸纳了国际先进经验，强化申请人与持有人责任主体地位，体现质量源于设计的药品质量全生命周期控制理念，必将激发药物创新积极性，优化资源配置，重塑并促进我国药品产业发展。

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