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制剂有关物质检测中辅料出峰的解决方案

2018-08-27   作者:万事皆为空    来源: 医药大世界   访问量:45    在线投稿
【导读】在制剂有关物质方法开发中会经常碰到辅料出峰的情况。辅料出峰是一个比较头疼的问题,要解决这个问题我们需要知道制剂有关物质的控制重点是什么,进而想出对应的策略进行解决。


在制剂有关物质方法开发中会经常碰到辅料出峰的情况。辅料出峰是一个比较头疼的问题,要解决这个问题我们需要知道制剂有关物质的控制重点是什么,进而想出对应的策略进行解决。


制剂有关物质控制的重点与原料药不同,原料药生产中的工艺杂质(包括起始物料、中间体、反应副产物等)均无需重点关注甚至无需进行研究并定入质量标准,其重点关注的是降解产物和相容性产物。


对辅料出峰进行分析解决,一般采用三种处理方式:

 

1. 从分析角度进行解决;

2. 从制剂处方工艺方面着手;

3. 对相应的辅料峰进行结构确认,定量检测甚至进行动物毒理试验推算该杂质的限度值。

方式3虽然在逻辑上符合科学严谨的逻辑要求,但其工作量和资金需求量巨大,不是一般研究单位所能独立完成的,同时这种处理方式也不是审评老师所愿意看到的,所有此方式不作为本次讨论的重点,本文就重点讨论一下从分析和制剂角度对辅料峰进行处理的方式方法。


2007年《杭州市药监局转发国家药典委员会关于国家标准有关内容执行问题等函的通知》对有关物质检查项下“.….供试品溶液色谱图中如有杂质峰……”进行了解释:杂质峰不包括溶剂峰和确认的辅料峰。即被确认的辅料峰是可以被扣除的,不被认为是杂质峰。当将其扣除前必须对其进行研究,以确认其确实为某种辅料峰,而非辅料中的杂质峰,如无法确认是何种辅料则无法扣除。


在辅料峰处理上需要公司分析和制剂部门通力合作,甚至需要合成部门的同事提供帮助,共同努力将问题解决。

 

从分析技术上进行解决


1.由于工艺杂质不会增大且已在原料药中进行了控制,故在制剂有关物质方法开发中,不能简单地采用拿来主义,保持与原料药的检测方法一致为了避免辅料干扰,在保证对降解产物和相容性产物检测灵敏度的情况下可对制剂的检测方法做较大的改动。


2.制剂有关物质重点关注的是降解产物和相容性产物,将一定量的降解产物和相容性产物加入供试品中,采用DAD检测器对有关物质检测的色谱图进行分析,提取主峰和各杂质峰、辅料峰的紫外吸收图谱,选取主成分和各杂质在某波长下有特征吸收,避开辅料存在的吸收波长,使辅料无吸收或有较低吸收,以消除或降低辅料峰的干扰。


3.更改提取溶剂利用辅料和主药的溶解性差异,在充分了解辅料和主药理化性质的情况下更换提取溶剂,将辅料峰将至最低干扰,以便可以忽略不计。


4.通过采用梯度洗脱的方式使辅料峰尽量提前出峰,避免辅料峰对主成分和已知杂质的干扰。如通过调节辅料峰提前至3分钟前还好,如若辅料峰在中间位置,此方法无法避免辅料峰对未知杂质的干扰,作者曾经遇到过一老师对此方法提出了异议:你怎么证明此辅料峰不干扰未知杂质的测定?虽此事最终不了了之,但此方式容易进入一个死循环,除非对降解杂质和相容性杂质研究异常彻底或将稳定性试验全部完成,否则很难说明在长期和加速试验过程中辅料峰处无未知的降解杂质和相容性杂质。如有其他方法方式不建议将此种方式作为首选。


5.通过原料药的降解试验、原辅料相容性试验和辅料定位,尽最大可能确认此处的辅料峰为哪种或哪几种辅料峰,并确认原料降解杂质在此处无杂质峰,原辅料相容性试验随着时间的增加,此峰无明显变化,通过这些手段可以初步将其确认为何种辅料峰,在统计时予以扣除。


6.在制剂中对于杂质含量小于0.2%(最大日剂量小于2g)的辅料峰,无需对其进行结构确认等进一步的研究,可采用“就大不就小原则”将其计算为杂质峰,对其进行严控。由于杂质是被要求能够准确定量的,而辅料峰(或辅料中的杂质峰)是无法准确定量的,只能将这些辅料峰作为未知杂质进行进行处理,所以此处理方式并不是完全正确的,只是在万不得已的情况下采用。

 

从质量标准制定上处理

 

1.辅料峰除外;


2.如保留时间较短或者能够证明扣除辅料峰的记录时间段内无杂质峰,可采用“扣除主成分峰相对保留时间多少倍前的辅料峰”方法方式进行处理;


3.如果辅料峰位于中间位置,则只能在质量标准中规定:取某辅料,配制成某浓度进行测定,该辅料峰不计入的办法。此方法的缺点是要随时准备辅料包,以备检测所需。


4.对于包衣粉等特殊辅料出峰,可在标准中规定,除去包衣粉后进行有关物质的测定。


5.将有关物质不定入质量标准。当原料药、制剂0天至有效期,有关物质皆未变化,可不将其定入质量标准,但注射剂除外。

 

从制剂处方着手


通过和参比制剂有关物质的色谱图进行比较,在相同的色谱条件中,如参比无辅料峰或者辅料峰偏少或小,制剂部门应更换辅料型号或厂家或种类,以消除辅料峰。如为创新药,应在前期根据原料药的检测方法并结合制剂需求进行辅料的筛选。



总结

 

在处理辅料出峰上,分析的手段是最多的,但是收效是最少的,很多方式是不得已而为之。在满足制剂处方要求的前提下,更换辅料的型号或厂家或种类是最经济的一种方式,这个就需要各部门之间有良好的大局观和合作性,共同推动问题的解决。

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